הפסנתרן שהציל מיליוני בני אדם

במשך שנים רבות חיפשו מדענים את "קליע הכסף" – חומר שיהרוג חיידקים בלי לפגוע בתאי הגוף עצמו. בעידן שלפני האנטיביוטיקה אפילו פציעות פשוטות כמו שריטה מרסיס פגז או חתך קטן ממספריים או סכין היו עלולות להפוך לפצע קטלני אם הזדהמו. חוקרים ורופאים הביטו בעיניים כלות במטופלים גוססים מזיהומים כאלה, וידיהם היו קצרות מלהושיע.

גם כשקליע כזה התגלה סוף-סוף, בשנת 1928, הוא נותר מחוץ להישג ידה של הרפואה. היה קשה ומסובך מאוד להפיק את החומר אפילו בכמויות המזעריות הדרושות לניסויים רפואיים, וחלף עוד יותר מעשור עד ששני מדענים הביאו לעולם את האנטיביוטיקה היעילה הראשונה. אחד מהם היה הכימאי היהודי ארנסט בוריס צֵ'יין (Chain).

כימיה מוזיקלית

צ'יין נולד בברלין ב-19 ביוני 1906, למשפחה יהודית, ששמה המקורי היה "חֵן". אביו, מיכאיל, היה בנו של חייט רוסי, שבא לגרמניה ללמוד כימיה, השתקע בברלין והקים מפעל כימי לייצור מתכות. אמו, מרגרטה, הייתה בת למשפחה גרמנית אמידה, שגם היא הייתה מקושרת לתעשיית הכימיה. מגיל צעיר הסתובב ארנסט במעבדות ובסדנאות הייצור במפעל המשפחתי, גילה עניין רב בנפלאות הכימיה וגמר אומר להיות כימאי בעצמו.

ואולם, הוא נקרע מהעולם הזה עם מותו של אביו, כשהיה בן 13. המשפחה נקלעה לקשיים כלכליים ואמו הפכה את בית המשפחה לבית הארחה, כשארנסט ואחותו, הדוויג, מסייעים לה בעבודה. על אף הקשיים הכלכליים המשיך ארנסט בלימודיו וכן המשיך לעסוק בתחום שהצטיין בו – נגינה בפסנתר. הוא היה פסנתרן מחונן, ניגן בקונצרטים, שימש מבקר המוזיקה של עיתון ברלינאי ושקל ברצינות להפוך למוזיקאי מקצועי.

בסופו של דבר, אהבתו הישנה לכימיה ניצחה. הוא למד כימיה באוניברסיטת פרידריך וילהלם בברלין, ואחר כך המשיך בעבודת מחקר בכימיה בבית חולים בעיר. עבודתו התמקדה בתכונות האופטיות של חומרים אורגניים שונים. צ'יין, שהיה גם יהודי וגם ממוצא רוסי, חש היטב את הטלטלות העזות שעברו על גרמניה בשנות ה-20 ובתחילת שנות ה-30. עם עליית הנאצים לשלטון ב-1933 מיהר לעזוב את ארצו, והגיע לאנגליה כמעט חסר כל. אמו ואחותו נרצחו ככל הנראה בידי הנאצים, והפעם האחרונה שנראו בחיים הייתה ב-1942 כשהועלו לרכבת אל מחנה טרזינשטט.

בעזרת קרובי משפחה ותמיכה מהקהילה היהודית נקלט צ'יין בבריטניה, ובסופו של דבר מצא את מקומו במעבדה באוניברסיטת קיימברידג', שם השלים לימודי דוקטורט בביוכימיה, במחקר על החומציות של פוספוליפידים – מולקולות שומן שחלקן מסיס במים, בעלות חשיבות ביולוגית עצומה. אף על פי שהרבה להתלונן על הציוד הנחוּת במעבדות בבריטניה לעומת מולדתו, והצליח להרגיז רבים מעמיתיו, הוכיח עצמו צ'יין ככימאי מעולה ומדען מצוין. עד מהרה הוא קיבל הזמנה להצטרף כחוקר לאוניברסיטת אוקספורד, שם יעשה את המחקר ההיסטורי שלו.

טניס ואנזימים

מי שהזמין את צ'יין לאוקספורד היה הווארד פלורי (Florey), רופא וחוקר יליד אוסטרליה. אביו של פלורי היה סנדלר אנגלי שלקח את משפחתו לאוסטרליה בניסיון לשפר את מצבן הרפואי של אשתו ובנותיו חולות השחפת. בנו הצעיר, שנולד בעיר אדלייד, למד רפואה בעקבות אחת מאחיותיו. בזכות הישגיו המעולים בלימודים והצטיינותו על מגרש הטניס הוא קיבל מלגה יוקרתית ללימודי המשך בבריטניה, שם השלים גם דוקטורט מחקרי והשתלם בפרמקולוגיה ובביוכימיה. ב-1935 מונה פלורי לראש המכון לפתולוגיה באוניברסיטת אוקספורד, שעסק בין השאר בחקר גורמי מחלות. הוא ייסד במכון מעבדה לביוכימיה, והזמין את צ'יין לעמוד בראשה, בעקבות המלצות שקיבל ממכרים משותפים.

תחום המחקר העיקרי של צ'יין, שעבר כחוט השני בין עיסוקיו בנושאים שונים בביוכימיה, היה פעילות של אנזימים. אלה חלבונים הפועלים כזרזים כימיים ומסייעים לתא להוציא לפועל תהליכים שונים, באמצעות פירוק והרכבה של מולקולות. אחד האנזימים שעורר את סקרנותם המשותפת של פלורי וצ'יין, היה לִיזוֹזִים – אנזים בעל פעילות נגד חיידקים שנמצא בנוזלי גוף מסוימים כמו רוק, נזלת ודמעות.

הגילוי ההיסטורי

את הליזוזים גילה כבר ב-1921 אלכסנדר פלמינג, רופא ובקטריולוג סקוטי שעבר במחקר בבית החולים סנט מארי בלונדון. פלמינג עסק במשך שנים בחיפוש אחר אותו "קליע הכסף" שיהרוג רק חיידקים, וכשגילה את הליזוזים התעוררה אצלו תקווה שהחומר הזה יכול להיות מה שהוא מחפש. אולם הוא התאכזב לגלות שפעילותו אינה חזקה די הצורך כדי לשמש תרופה.

פלמינג המשיך במאמציו, ובקיץ 1928, כששב מחופשה משפחתית, גילה שתרביות החיידקים שלו הזדהמו בעובש. לפני שהשליך אותן הוא בחן את הצלוחיות בקפידה, והופתע לראות אזור ריק מחיידקים סביב העובש. פלמינג הבין מיד כי ייתכן שפטריית העובש מפרישה חומר רעיל לחיידקים. הוא הכין מיצוי של הפטרייה, וראה בתרביות של חיידקים כי החומר יעיל מאוד נגד חיידקים גראם-חיוביים, כלומר בעלי דופן עבה. הוא גם הזריק את המיצוי לחיות מעבדה ולא ראה שום סימנים שהחומר רעיל או מזיק להן. בינתיים התברר כי הפטרייה היא מסוג פניציליום (Penicillium) ולכן פלמינג קרא למיצוי שלה פניצילין.

לאחר ההצלחה הראשונית נתקל פלמינג בקשיים רבים. החומר שמיצה לא היה יציב, התפרק בקלות ופעילותו לא הייתה אחידה. פלמינג, שלא היה כימאי, לא הצליח לבודד מהמיצוי את החומר הפעיל. הוא גם התקשה לגדל את העובש בכמויות הגדולות הדרושות להפקת כמות משמעותית של המיצוי. והגרוע מכל – פרסום הממצאים שלו לא עורר שום עניין בקהילה הרפואית והמדעית. כולם היו משוכנעים שמדובר בעוד חומר לא יעיל דמוי ליזוזים.

בשנים הבאות ניסה פלמינג לעניין כמה כימאים בבידוד החומר הפעיל של הפטרייה, אך בהצלחה חלקית, שגם היא נקטעה עם מותו הפתאומי של אחד הכימאים שעסק בכך. בסופו של דבר פלמינג די זנח את הפניצילין ועבר לעסוק בנושאים אחרים.

למרות המריבות והמחלוקות, הם חלקו פרס נובל ברפואה. מימין: צ'יין, פלמינג ופלורי | מקור: אתר פרס נובל

התרופה שמצילה חיים

בינתיים באוקספורד, הצליחו צ'יין ופלורי לבודד את הליזוזים אחרי כשנתיים של עבודה. צ'יין, שנמשך לנושא החומרים בעלי פעילות אנטי-חיידקית, החל לסרוק את הספרות הנושא, ונתקל במאמרו של פלמינג על הפניצילין, שפורסם כמעט עשור קודם לכן. צ'יין ופלורי החליטו למקד את מאמציהם בפניצילין, שנראה להם חומר מעניין כימית ומבטיח מבחינה רפואית.

חלוקת העבודה ביניהם הייתה ברורה: צ'יין אחראי על בידוד החומר וזיהוי תכונותיו הכימיות והביוכיומיות ופלורי יהיה ממונה על הניסויים בבעלי חיים. אליהם הצטרפו שני חוקרים נוספים, נורמן היטלי (Heatley), שהיה ממונה על גידול פטריות העובש בכמויות גדולות, ואדוארד אברהם (Abraham), שעבר עם צ'יין על הכימיה של החומר. על אף מריבות ומחלוקות בין החוקרים, העבודה התקדמה בקצב מהיר למדי.

בשלב הראשון הפריך צ'יין את הנחת העבודה שלו ושל עמיתיו, שסברו כי הפניצילין הוא אנזים, כמו ליזוזים. הוא הוכיח שהחומר במיצוי אינו חלבון, וכך שלל את האפשרות הזאת. אבל בלי לדעת באיזה חומר מדובר, היה קשה למצוא דרך יעילה לבודד אותו ממיצוי העובש. צ'יין פיתח הליך לבידוד החומר שהיה כרוך בנידוף של החומר הפעיל באֶתֶר, ואז מיצוי שלו מתוך האתר לתמיסה מימית. לאורך כל ההליך היה חשוב לשמור על רמת החומציות של התמיסות, כדי למנוע פירוק של החומר הפעיל. מחזורים רבים של הפעילות הזו הניבו חומר פעיל בדרגת ניקיון של 0.2 אחוז בלבד. כלומר קילוגרם שלם של מיצוי – לו היו מסוגלים להגיע לכמויות כאלה – היה מכיל שני גרם בלבד של חומר פעיל, שהחוקרים עדיין לא ידעו מהו. בפועל, החוקרים הפיקו כמויות זעירות של חומר פעיל מתוך ליטרים של מיץ עובש, אבל זה לא מנע מהם להתקדם בניסויים.

במרץ 1940 הזריקו החוקרים מינון גבוה יחסית של פניצילין לשני עכברים בריאים, ולא ראו שום השפעה של החומר על בריאותם. לאחר שנראה היה כי הפניצילין אינו רעיל לעכברים, הגיע הזמן לניסוי החשוב. במאי 1940, בעוד הצבא הנאצי כובש בסערה את צרפת ושכנותיה, הזריקו החוקרים מינון קטלני של חיידקי סטרפטוקוקוס לשמונה עכברים. מיד לאחר מכן הזריקו לארבעה מהם פניצילין. 16 שעות לאחר מכן, ארבעת העכברים שלא קיבלו טיפול כבר לא היו בין החיים. כל העכברים שקיבלו את הפניצילין שרדו. הממצאים פורסמו בכתב העת הרפואי Lancet כעבור כמה חודשים, ובמאמר כבר הספיקו החוקרים לתאר ניסויים דומים עם כמה מינים של חיידקים הגורמים לזיהומים קטלניים.

הפעם המאמר עורר עניין רב בקהילה המדעית, וכמה חוקרים בארצות הברית הזדרזו לשחזר את הניסוי ולהפיק פניצילין בעצמם. גם פלמינג עצמו, שלא ידע כלל על מחקר הפניצילין באוקספורד, גילה עניין רב בנעשה, ויום אחד בא בעצמו לבחון את העבודה. צ'יין הופתע מאוד מהאורח הבלתי קרוא במעבדתו – הוא היה משוכנע שפלמינג כבר אינו בין החיים.

מהמעבדה לחולים

את הניסוי הקליני הראשון בפניצילין עשה רופא מניו יורק שביקש לטפל באדם שגסס מדלקת פנים הלב (אנדוקרדיטיס). כימאים שעבדו עמו הפיקו עבורו תוך חודשיים מעט פניצילין, אך התברר כי המינון לא היה גבוה מספיק, והוא מת. בתחילת 1941 עשה הצוות מאוקספורד ניסוי קליני ראשון משלו. המטופל היה שוטר שגסס מזיהום בחיידק סטפילוקוקוס, לאחר שנחתך בידו בעת שגזם שיח ורדים. זריקת הפניצילין שיפרה את מצבו מיד, אך כעבור ימים אחדים אזל הפניצילין שהיה בידי החוקרים, ואפילו מיחזור החומר מהשתן של המטופל לא הספיק. הזיהום התגבר והשוטר מת.

תוך כמה שבועות הפיק הצוות כמות גדולה יחסית של פניצילין, וטיפל עוד בחמישה חולים שהיו על סף מוות. שלושה מהם החלימו בעקבות הטיפול. תוצאות הניסויים פורסמו במאמר נוסף ב-Lancet, אך הוא עורר עניין מוגבל מאוד, בין השאר בשל הקושי העצום בהפקת הפניצילין, שבאופן מעשי לא היה זמין לאיש.

פלורי ואנשיו הבינו שעליהם למצוא דרך להפיק פניצילין בכמות גדולה. באנגליה, שהייתה בעיצומה של מלחמה, נראה שהדבר לא היה אפשרי. מפעלי תרופות רבים ניזוקו קשות בהפצצות של חיל האוויר הגרמני, ואחרים היו שקועים עד צוואר במאמץ לעמוד בביקוש לתרופות הקיימות. פלורי נסע לארצות הברית, שעדיין לא הצטרפה למלחמה, ובסופו של דבר מצא מתקן של משרד החקלאות האמריקאי באילינוי שהיה מסוגל לגדל במתקני תסיסה כמויות עצומות של פטריות, ולהפיק ליטרים רבים של מיצוי. הצוות האמריקאי גם שינה את מצע הגידול כך שהפטריות ייצרו יותר פניצילין, ואף סקר מאות מינים וזנים של הפטרייה, חיפוש שהניב זן המייצר פי ששה יותר פניצילין מהפטרייה האוקספורדית.

לאחר מאמצי שכנוע רבים נרתמו כמה חברות תרופות בארצות הברית לייצור מסחרי של פניצילין. היקף הייצור זינק לאחר הצטרפות האמריקאים למלחמת העולם, בדצמבר 1941. תוך פחות משנתיים היו לארצות הברית די מנות פניצילין בשביל כל מיליוני החיילים שלה ושל בעלות בריתה.

המלחמה הזניקה את ההביקוש לפניצילין ודחפה את הייצור. מעבדת הפניצילין באילינוי | מקור: Science Photo Library

המבנה הנכון

בעוד פלורי שוקד בארצות הברית על ייצור מסחרי של פניצילין, המשיך צ'יין להוביל בבריטניה את המאמצים לבודד את החומר הפעיל ולזהות את הרכבו, בתקווה שהדבר יאפשר לייצר את המולקולה במעבדה או במפעל, בלי צורך לגדל טונות של פטריות כדי להפיק מהן גרמים אחדים של חומר פעיל.

ב-1943 הציעו צ'יין ואברהם מבנה אפשרי של החומר, וסברו כי במרכזו יש טבעת בטא-לקטם, כלומר מבנה מעגלי המורכב משלושה אטומי פחמן, אטום חנקן ואטם חמצן. חוקרים אמריקאים סברו שהמולקולה היא בעלת מבנה אחר. ב-1945 נכנסה לתמונה הקריסטלוגרפית דורותי קרופוט הודג'קין, שפענחה את המבנה בשיטות מתקדמות, וקבעה שהצדק עם צ'יין. אף על פי שבכך נסללה הדרך לייצור מלאכותי של פניצילין, רק בסוף שנות ה-50 הצליחו חוקרים לסנתז את התרופה במעבדה, וחלפו עוד שנים רבות עד לייצורה המסחרי.

המחלוקות בין צ'יין לפלורי העמיקו עוד בשל ויכוח כספי ועקרוני. פלורי סירב לדרישותיו של צ'יין לרשום פטנט על התרופה ועל שיטות הייצור, בנימוק שהתרופה נועדה להציל חיים. בסופו של דבר האמריקאים הם שרשמו פטנטים על מקצת השיטות, ואף שקלו לדרוש מהממציאים הבריטים תמלוגים על השימוש בשיטות האלה. צ'יין לא היסס לומר את דעתו על עמדתו של פלורי, גם בפומבי.

על אף המחלוקות והמריבות, לאיש לא היה ספק כי הפניצילין וייצורו המסחרי הצילו את חייהם של מיליוני חיילים ואזרחים במהלך המלחמה. זמן קצר לאחר סיומה הוכרז על הענקת פרס נובל ברפואה לפלמינג, צ'יין ופלורי על גילוי הפנצילין והשפעתו הרפואית על מחלות זיהומיות.

המולקולה שהצילה מיליונים. המבנה הכימי של הפניצילין ובמרכזו טבעת בטא-לקטם (צורת ריבוע) | מקור: Shutterstock

מרחובות לאירלנד דרך רומא

גם לאחר הפרס היוקרתי לא שככה המתיחות בין שני העמיתים, וצ'יין החליט לעזוב את אוקספורד. צ'יין, שהתקרב עם השנים ליהדותו, שקל ברצינות הצעה לעבור למכון ויצמן למדע ברחובות, שאז עדיין נקרא מכון זיו. הוא אף ביקר בפלסטינה ובמכון ב-1946, אך חשש שלא יוכל לקבל שם את תקציבי המחקר והציוד שיהיו לו במקומות אחרים.

ב-1948 נענה צ'יין להצעה להתמנות למנהל המחקר הביוכימי במכון האיטלקי הלאומי לבריאות הציבור, והשתקע ברומא. הוא המשיך לעסוק בין השאר בפענוח מבנה הפניצילין, ומחקריו איפשרו לייצר נגזרות סינתטיות ויעילות של החומר. כמו כן, המחקרים סייעו למיקרוביולוגים להבין את פעילות המולקולה, ולגלות שהיא מונעת מחיידקים להרכיב את דופן התא שלהם. במצב זה גידול החיידקים נעצר, והם פגיעים הרבה יותר לשינויים בתנאי הסביבה שלהם, כמו ריכוז מלחים או שינוי חומציות.

בתחילת שנות ה-60 מונה צ'יין לפרופסור באימפריאל קולג', ושב לגור בלונדון. מחקריו שם עסקו בין היתר בנגיפים ותכונותיהם, ובנסיונות חלוציים לעשות בהם שימוש רפואי. גם לאחר פרישתו לגמלאות ב-1973, כשהיה בן 67, המשיך לעבוד ולהיות מעורב במחקר ובמדיניות מדעית.

צ'יין חש במשך השנים תסכול ומרירות על שלא זכה בהכרה מספקת על מחקרו ועל תרומתו לפיתוח הפנצילין, במיוחד בבריטניה. זאת אף על פי שקיבל תארי כבוד ופרסים רבים, מתואר אבירות בריטי ועד דוקטור כבוד מאוניברסיטאות רבות, בהן אוניברסיטת בר אילן.

ב-1948 נישא צ'יין לביוכימאית אן בלוף (Beloff), והיו להם שני בנים ובת. הוא הרבה לטייל בעולם ובעקבות טיול באירלנד החליט לקנות בית קיץ במחוז מאיו שבמערב המדינה, שם נהנה מהשלווה תקופות ארוכות, במיוחד לאחר שהעביר לשם את פסנתר הכנף שלו. ב-1979 הלך לעולמו באירלנד, לאחר כמה חודשים של בריאות רופפת.

צ'יין צדק במידה מסוימת בתחושת הקיפוח שלו. פלורי בחר במודע להימנע ככל האפשר ממגע עם התקשורת ומסיקור של עבודתו, והדבר גרם להתרחקות העיתונאים מאוקספורד וגם מצ'יין. בימי הזוהר של הפניצילין התמקדה העיתונות בפלמינג, ועד היום הוא זכור כמגלה האנטיביוטיקה הראשונה, בעוד שמותיהם של פלורי וצ'יין מוכרים רק למעטים. ואולם, נוכח חוסר יכולתו של פלמינג לקדם בעצמו את מחקר הפניצילין מעבר לצעדים הראשונים, נראה כי העבודה של שותפיו, בעיקר עבודתו הכימית של צ'יין, הייתה חשובה לא פחות מהגילוי עצמו לפיתוח התרופה ששינתה את ההיסטוריה של האנושות ושמיליונים חבים לה את חייהם.