אבות נטלו תרופה -
הבנים נולדו עם מום

חוקרים מדנמרק ומארצות הברית מזהירים כי תינוקות זכרים לאבות שלקחו מטפורמין (Metformin), תרופה נפוצה לטיפול בסוכרת, עלולים להיות בסיכון מוגבר למומים מולדים, בעיקר באיברי המין. התרופה מוכרת בארץ בעיקר בשמות גלוקומין ומטפורמין כמרכיב בודד וכן נמצאת  כמרכיב מרכזי בתכשירים רבים נוספים.   

חוקרים מאוניברסיטת דרום דנמרק ומאוניברסיטת קופנהגן, בשיתוף עמיתים מאוניברסיטת סטנפורד בקליפורניה בחנו לאחרונה את הקשר בין התרופה למומים מולדים אצל תינוקות שנולדו לאבות שנטלו אותה. במחקר שהתפרסם בכתב העת המדעי Annals of Internal Medicine טענו החוקרים כי תינוקות שנולדו לאבות חולי סוכרת שקיבלו מטפורמין במהלך שלושת החודשים שלפני ההתעברות היו בסיכון מוגבר לפתח מומים מולדים, בעיקר באיברי המין הזכריים.

החשש: סיכון מוגבר למומים מולדים, בעיקר באיברי המין. חפיסה של טבליות מטפורמין | צילום: CORDELIA MOLLOY / SCIENCE PHOTO LIBRARY

תרופה שנוטלים האבות עלולה לפגוע בעובר

כבר זמן רב ידוע כי אצל גברים הסובלים מסוכרת שאינה מטופלת עלולה להיות ירידה באיכות הזרע. אולם לא היה ברור לחלוטין מה ההשפעה של תרופות נגד סוכרת שנטלו האבות על התפתחות מומים אצל ילדיהם. במחקר הנוכחי בדקו החוקרים אם הסיכון להתפתחות מומים מולדים תלוי בסוג התרופה לטיפול בסוכרת שנטל האב בחודשים שלפני ההתעברות.

החוקרים אספו מידע מהמאגר הלאומי של דנמרק, שבו תועדו יותר ממיליון תינוקות שנולדו בין 1997 ל-2016, כ-37 אלף מהם נולדו עם מומים. מאחר שתהליך ייצור הזרע אורך כשלושה חודשים, איתרו החוקרים את נתוני הגברים שקיבלו מרשם למטפורמין בשלושת החודשים שלפני ההתעברות, והשוו אותם לגברים שלא קיבלו את התרופה. שיעור התינוקות בעלי המומים שאבותיהם קיבלו מטפורמין היה גבוה ב-40 אחוז מאשר התינוקות שאבותיהם לא קיבלו את התרופה. בקרב התינוקות האלה, מומים באיברי המין הזכריים היו נפוצים כמעט פי ארבעה משאר סוגי המומים. החוקרים לא הבהירו מהו מנגנון הפגיעה. נטילת מטפורמין בכל תקופה אחרת בחיי האב פרט לשלושת החודשים שקדמו להתעברות לא הייתה קשורה באותו אופן לבריאות צאצאיו.

להשוואה בדקו החוקרים אם תופעה דומה קיימת גם אצל תינוקות לאבות שקיבלו תרופות ממשפחת סולפוניל-אוראה (Sulfonylurea)  בתקופת ייצור הזרע. התרופות הללו מעודדות ייצור אינסולין, שממלא תפקיד מרכזי בוויסות רמות הסוכר בגופנו. הם מצאו כי הסיכון למומים אצל התינוקות האלה היה גבוה ב-35 אחוז לעומת תינוקות שהאבות שלהם לא קיבלו את התרופה. עם זאת, מספר התינוקות שאבותים טופלו בסולפוניל-אוראה היה קטן מאוד, לכן הממצא לא היה מובהק סטטיסטית, ואי אפשר להסיק ממנו מסקנות חותכות. כמו כן, החוקרים מצאו כי אין מתאם בין זריקות אינסולין שקיבלו האבות להיווצרות מומים אצל ילדיהם. 

המחקר לא הצביע על מנגנון שבאמצעותו התרופה עשויה לכאורה לגרום מומים. המבנה המולקולרי של מטפורמין | איור: Maryna Olyak, Shutterstock

מחקר בעייתי

ממצאי המחקר עוררו ביקורת לא מעטה. אחת הבעיות הגדולות בו היא שמדובר במחקר עוקבה (Cohort study), כלומר מחקר תצפיתי שמתעד את ההבדלים בין כמה קבוצות כדי להשוות ביניהן. מחקר כזה יכול לזהות קשר סטטיסטי בין שני משתנים – במקרה הזה מומים מולדים ותרופה מסוימת – אך אין ביכולתו לקבוע שאחד מהם גרם לשני. יכול למשל להיות שקיים מאפיין אחר שמשותף לאבות חולי הסוכרת שמקבלים את התרופה, והוא זה שאחראי למומים המולדים.

מבקרי המחקר מציינים גם שמסקנותיו מתבססות על תיעוד קיים של לידות שאירעו לאורך תקופה לא מאוד ארוכה של כעשרים שנה, בדנמרק בלבד. כך שמדובר במאגר מידע מצומצם שמייצג את האוכלוסייה ההומוגנית למדי של מדינה קטנה אחת. החוקרים גם התבססו על ההנחה הבעייתית כי כל האבות שקיבלו מרשם למטפורמין אכן נטלו את התרופה. בפועל לא הייתה להם דרך לדעת מי מהם אכן טופל בתרופה, מי הפסיק את הטיפול והחליף אותו באחר ומי קיבל מרשם לתרופה למטרה שאינה טיפול בסוכרת. למשל יש אנשים שנוטלים מטפורמין כטיפול נגד הזדקנות.

במחקר תועדו נתונים נוספים, שאינם קשורים בהכרח למרשם למטפורמין. למשל האבות שקיבלו מרשם לתרופה היו בממוצע מבוגרים יותר מאלה שלא קיבלו מרשם, והשתייכו למעמד חברתי-כלכלי נמוך יותר. בקרב האבות שקיבלו מרשם למטפורמין היה גם שיעור גבוה יחסית של גברים שטופלו בתרופות למחלות לב וכלי דם, למשל חומרים לוויסות לחץ הדם או להורדת רמות הכולסטרול. כל אלה גורמים שהיו עלולים להשפיע על איכות הזרע ועל התפתחות מומים אצל ילדיהם.

כדי להוכיח שיש קשר סיבתי בין נטילת מטפורמין להתפתחות מומים, נחוצים מחקרים מבוקרים שיבחנו את מנגנון הפגיעה האפשרי על אוכלוסייה גדולה ומגוונת יותר. כמו כן יש להשוות בין כמה קבוצות מחקר, למשל אבות חולי סוכרת שנוטלים מטפורמין, אבות שנוטלים מטפורמין מסיבה אחרת, אבות חולי סוכרת שמטופלים בתרופה אחרת, ואבות בריאים שאינם נוטלים מטפורמין. גם מסגרת הזמן של נטילת התרופה לפני מועד ההתעברות זקוקה לבדיקה מקיפה יותר.

הטיפול התרופתי מסייע ללבלב לייצר יותר אינסולין ולווסת את רמות הסוכר בדם | איור: joshya, Shutterstock

דרושה: בדיקה מעמיקה

מטפורמין היא תרופה נפוצה לסוכרת מסוג 2, שהוא הסוג הנפוץ יותר של המחלה. התרופה משפרת את תגובת הגוף לאינסולין, ומסייעת לווסת את רמות הסוכר בדם. בהשפעת התרופה, הגוף מצליח לייצר אנרגיה גם ממקורות אחרים, כמו שומנים, נוסף על סוכר. 

מכאן נובעת ביקורת נוספת על המחקר. החוקרים בחרו כקבוצת ביקורת אבות שקיבלו זריקות אינסולין. זהו טיפול בעיקר לסוכרת מסוג 1, שהיא מחלה בעלת מנגנון אחר. אצל חולי סוכרת מסוג 2 טיפול באינסולין משמש בעיקר בשלבים מתקדמים יותר של המחלה. קבוצת ביקורת טובה יותר למחקר מהסוג הזה יכולה להיות קבוצה של אבות חולי סוכרת מסוג 2 שנוטלים תרופה אחרת, שאינה מטפורמין, כך אפשר להשוות בזהירות יתרה בין קבוצות המחקר ולהסיק מסקנות אמינות יותר.

מחקרים רבים ניסו לבדוק האם מטפורמין יעיל גם כטיפול אנטי-אייג'ינג, והממצאים לא חד-משמעיים. התרופה ניתנת לטיפול בסוכרת, מחלות לב וכמה סוגי סרטן, ונראה כי היא מפחיתה את התמותה מהמחלות הללו בגיל צעיר, אך עדיין לא ברור אם יש טעם לרשום אותה גם לאנשים בריאים. מחקר מבוקר על יעילות התרופה כטיפול אנטי-אייג'ינג, שיעקוב אחרי אנשים בריאים שלוקחים אותה וישווה בינם לבין אנשים בריאים שלא לוקחים אותה, יאפשר לבדוק גם אם נוצרים מומים מולדים אצל ילדיהם של אנשים שאינם חולי סוכרת ונוטלים מטפורמין.

מִנהל המזון והתרופות האמריקאי (FDA) אישר את השימוש במטפורמין לטיפול בסוכרת ב-1998. כמו בכל תרופה, המעקב אחרי תופעות לוואי אפשריות נמשך גם אחרי שהיא יוצאת לשוק. אם חלילה מתברר שבטיחות התרופה נמוכה מכפי שמצאו בתחילה, ה-FDA עשוי לשקול להסיר אותה מהמדפים ולאסור את שיווקה בארצות הברית. השימוש במטפורמין כ"תרופת קו ראשון", שנותנת מענה למחלה בשלביה הראשונים, נפוץ מאוד. לכן חשוב לאמת היטב את ממצאי המחקר הנוכחי לפני שישקלו להזהיר גברים שמבקשים להוליד ילדים בקרוב מפני שימוש בתרופה.

כשלוקחים בחשבון את ממצאי המחקר ואת הספקות לגביהם, בולט הצורך במחקרים נוספים שיצביעו על קשר סיבתי מובהק בין נטילת מטפורמין להיווצרות מומים מולדים אצל צאצאיהם, או ישללו קשר כזה. כלומר לבדוק היטב אם המומים אכן הופיעו אצל התינוקות בגלל השימוש של אבותיהם במטפורמין, ולא מסיבות אחרות. 

לצד קיומן של תרופות שאסורות לשימושן של נשים הרות, מחשש שיזיקו לעובר, המחקר הנוכחי מפנה זרקור נוסף אל הצורך לבדוק את השפעתן של תרופות גם על גברים שמתכננים להביא ילדים לעולם. אם מספיק מחקרים נוספים יאשרו שנטילת מטפורמין עלולה לגרום מומים לצאצאים של אב שמקבל את התרופה, ייתכן שיוחלט בסופו של דבר להזהיר גברים בגיל הפריון מפני השימוש בה, לפחות בתקופה שבה מתכננים היריון.