אחרי מאה שנה: נמצא ה"מארגן" האנושי

כבר 94 שנה אנחנו יודעים שלעוברים של בעלי חיים יש מנגנון מיוחד שמורה לתאים שלהם ליצור איברים נבדלים. אולם קשיים טכניים ומגבלות אתיות לא אפשרו עד כה לזהות את ה"מארגן" הזה גם אצלנו, בני האדם. רק עתה הצליחו חוקרים לזהות אותו לראשונה בעוברים אנושיים.

אחת השאלות המסקרנות ביותר במדע היא איך עובר מתפתח מביצית מופרית ועד לצאצא שבוקע מביצה או נולד מהרחם. מחקרים שנעשו בתאי גזע עובריים, כלומר תאים שנלקחו מעובר בשלבי ההיריון המוקדמים לפני שמתחילים להיווצר איברים מובחנים, הראו שהתאים האלה מסוגלים להפוך לכל סוג של תא בגוף (להתמיין), וכך נוצרים מהם תאי עור ולבלב, כבד ועצמות, וכל שאר סוגי הרקמות שלנו.

המיון הזה לסוגים מתרחש בכמה שלבים. בראשון שביניהם, תאי העובר מתחלקים לשלוש שכבות: שכבה אנדודרמית, שממנה ייווצרו האיברים הפנימיים, סביבה שכבה מזודרמית, שתהפוך בהמשך לשלד ולשרירים, ובחוץ השכבה האקטודרמית שתרכיב את העור ומערכת העצבים. אבל מה מארגן את תאי הגזע ליצור את השכבות הללו?

כבר לפני כמאה שנה גילו חוקרים שאם לוקחים פיסות מהשכבה החיצונית של עוברי סלמנדרה הן ימשיכו להתפתח גם כשנעביר אותן לעוברים אחרים – אפילו ממין שונה של סלמנדרה. סוג הרקמה שיתפתח נקבע על פי המקום שבו השתילו אותה בעובר השני, ולא בזה שממנו לקחו אותה. ניסויים כאלה הצביעו על קיומו של מנגנון כלשהו שאחראי לארגן את התפתחות העובר כולו.

ב-1924 ביצעו הילדה מנגולד (Mangold) והנס ספמן (Spemann) את אחד הניסויים המפורסמים בביולוגיה ההתפתחותית: הם לקחו פיסות של עובר סלמנדרה צבעונית והחדירו אותן לעוברים של מין סלמנדרה אחר חסר צבע. כפי ששיערו, אחת הפיסות הללו, שנלקחה מהצד העליון של העובר הצבעוני, הכילה את אותו "מנגנון מארגן". כאשר היא הושתלה בצד התחתון של העובר חסר הצבע היא הובילה ליצירת עובר נוסף צמוד לעובר חסר הצבע המקורי – מעין תאום סיאמי.

התאום היה חסר צבע גם הוא: התאים שהרכיבו אותו הגיעו מהעובר חסר הצבע, והפיסה שנלקחה מהעובר הצבעוני רק הינחתה אותם כיצד להתמיין. לקבוצת התאים הזאת הם קראו "מארגן", בשל יכולתם לארגן את תאי העובר האחרים סביבם.

במאה השנים שחלפו מאז הוכח קיומו של מארגן דומה גם אצל דגים, עופות ויונקים, אך לא אצל בני אדם. אצל יונקים הוא זוהה באזור בעובר בשם קשרית (node) וב-1994 הוכח לראשונה קיומו של מארגן אצל עוברי עכבר, אם כי הוא יצר רק עובר חלקי.

ב-1994 הוכח לראשונה קיומו של מארגן אצל עוברי עכבר. עובר עכבר בשלבי התפתחות ראשוניים | Science Photo Library

מיונקים לבני אדם

ההתפתחות העוברית שלנו דומה לזו של עכבר, ואכן גם אצלנו נמצא בגיל שלושה שבועות מבנה דומה לקשרית של העכבר. אפשר לשער ששם נמצא המארגן האנושי, אולם קשה מאוד למצוא אותו, משום שצריך להשיג לשם כך עוברי אדם. אפשר להלכה לקבל אותם ממרכזי הפלות, אך זה הליך מסובך מאוד, וקשה לוודא שהעוברים הללו בריאים. אפשרות נוספת היא לאסוף עוברים שנוצרו בהפריה חוץ-גופית. אולם במדינות רבות, וגם בישראל, אסור לגדל עוברי אדם במעבדה מעבר ל-14 יום.

המחסום האתי הוביל חוקרים לחפש דרכים חלופיות לחקור את ההתפתחות האנושית. האפשרות המבטיחה מכולן היא להשתמש בתאי גזע עובריים, שכאמור יכולים להפוך לכל סוג של תא. ואכן, בשנת 2011, ניסים בנבניסטי וקבוצת המחקר שלו מהאוניברסיטה העברית פרסמו מאמר שמראה שניתן, על ידי הוספה של גורמי גדילה, לגרום לתאי הגזע העובריים להפוך לתאים שדומים לתאי המארגן שנמצאו בקשרית מבחינת החלבונים שפעילים בהם.

בנוסף, כשהזריקו את התאים לעוברי צפרדע, תאי הצפרדע החלו להתמיין ולהתארגן סביב "תאי המארגן" האנושיים. ממש במרכז של עובר צפרדע טיפוסי מתפתחת רקמה עצבית בצורת צינור ארוך, וממנה נוצרים אחר כך המוח וחוט השדרה. בעובר שבו הושתלו התאים האנושיים, נוצר עוד צינור כזה מסביבם. התוצאה מעידה על כך שהתאים אכן משמשים בתפקיד של מארגן. נאולם התאים שיצרו בנבניסטי וקבוצתו נוצרו פזורים בתרבית ולא במבנה הקשרית הנמצאת ברקמת עובר מורכבת.

בשנת 2014 קבוצת המחקר של אלי בריוונלו (Brivanluo) מאוניברסיטת רוקפלר בניו יורק הצליחה ליצור תרביות דמויות עובר במעבדה, בעזרת גורם גידול בשם BMP4 שהוסף לתרבית. אך העוברים הללו לא יצרו את מבנה הקשרית שבו אמור להימצא המארגן.

במחקר חדש של קבוצתו של ברינוולו, שפורסם לאחרונה בכתב העת Nature, ניסו החוקרים להוסיף לתאי הגזע גורמי גדילה נוספים. השילוב של שניים מהם, שנקראים WNT3A ו-Activin, הביא ליצירת "עובר" ובו כל שכבות התאים הראשוניות וגם הקשרית. תוצאה זו גם משחזרת את מחקרו של בנבניסטי שכן Activin הוא גורם הגדילה בו הוא השתמש כדי להפוך את תאי הגזע לתאי מארגן.  החוקרים זיהו את התאים המרכיבים את המארגן באמצעות חלבונים שייחודיים לו. אולם על מנת להוכיח חד-משמעית שזהו המארגן, היה עליהם לשחזר את ממצאי ניסוי הסלמנדרות מ-1924.

לשם כך לקחו החוקרים את תאי המארגן האנושיים שיצרו והשתילו אותם בעוברי תרנגולת. הדמיון בין יונקים לעופות בתהליך ההתפתחות העוברית הספיק על מנת שהמארגן האנושי יוביל ליצירת רקמות חדשות של ראש וחוט שדרה, נוסף על אלה שהתפתחו באופן טבעי בעובר. כך הוכחה השערה בת מאה שנה.

החוקרים מקווים שהמודל שלהם ישמש בעתיד לחקר ההתפתחות העוברית האנושית. מחקר כזה יעזור לחשוף בעיות אפשריות שגורמות הפלות בשלבים מוקדמים, למשל רעלים, הורמונים או גורמים תזונתיים שמפריעים לפעילות המארגן. בנוסף, המחקר עשוי לעזור בשיפור יכולתנו ליצור עוברים בהפריה חוץ גופית.