מחקר ישראלי בהיקף חסר תקדים מיפה בדיוק רב את אתרי השינויים האפיגנטיים ב-DNA של עשרות סוגי תאי אדם
בכל תא בגופנו יש עותק זהה של כל החומר התורשתי שלנו, ובכל זאת יש לכל אחד ואחת מאיתנו מאות סוגי תאים, שלכל אחד מהם תכונות אחרות. תא שריר, למשל, נראה אחרת, מתנהג אחרת ויש בו חלבונים שונים מלתא קולט אור בעין, או לתא עצב במוח. המגוון הרב הזה מתאפשר בזכות מנגנונים שקובעים איזה גֵנים "יתבטאו" – כלומר יופעלו, וחלבונים ייווצרו לפי ההוראות שהם מכילים – בכל תא ומתי.
חלק ניכר מההנחיות שקובעות איפה ומתי יתבטא גן מסוים שמור באזורי בקרה בחומר התורשתי עצמו – ה-DNA. אולם קיימים גם תהליכי בקרה שמשפיעים על תכונות התאים, ואף עוברים בתורשה, בלי לשנות את רצף ה-DNA. התהליכים הללו שייכים לתחום האפיגנטיקה, כלומר "מעל הגֵנים". מחקר ישראלי חדש מיפה את האתרים שבהם מתרחש אחד הסוגים של השינויים האפיגנטיים על גבי ה-DNA, ב-39 סוגים של תאי אדם. המפה צפויה לשמש כלי חשוב לחקר האפיגנטיקה והביולוגיה של התא.
קיימים גם תהליכי בקרה שמשפיעים על תכונות התאים בלי לשנות את רצף ה-DNA. בתמונה מסומנים שינויים אפיגנטיים כאלו כנקודות בהירות על פני ה-DNA | מקור: Equinox Graphics, Science Photo Library
שינויים כימיים על גבי ה-DNA
ה-DNA מורכב משרשרת ארוכה של ארבע אבני בניין, שנקראות אדנין, גואנין, ציטוזין ותימין, או בקיצור A, G, C ו-T. הסדר שלהן בתוך השרשרת מכיל את המידע הדרוש לייצור החלבונים שבונים את תאי הגוף ומבצעים פעולות בתוכם, בדומה לסדר האותיות שקובע את משמעות המילה. לפני כמעט עשרים שנה הושלם פרויקט ריצוף הגנום האנושי, שמיפה את כל הגֵנים, כלומר מקטעי ה-DNA שמכילים את ההוראות הללו.
אולם פרט למידע הגנטי עצמו יש מידע נוסף שמקודד בשינויים כימיים על גבי ה-DNA. התהליך הזה, שנקרא מתילציה, בא לידי ביטוי בהוספת קבוצה של אטום פחמן ושלושה אטומי מימן, שנקראת מתיל, במקומות נבחרים על מולקולת ה-DNA. השינוי הזה יכול לגרום לגֵן מסוים להתבטא או למנוע את ביטויו. חלק מהשינויים האלה גם עוברים בתורשה.
תהליך המתילציה, שהתגלה ופוענח בידי החוקרים אהרן רזין וחיים סידר מהאוניברסיטה העברית, אינו פועל באקראי לאורך ה-DNA. קבוצת המתיל נוספת רק לצמדים של אבני הבניין ציטוזין וגואנין, שמופיעים בתוך שרשראות ארוכות של צמדים כאלה, אחד אחרי השני, שנקראות "איי CpG". המתילציה של האיים האלה משתיקה גֵנים בקרבתם, כלומר מונעת את הביטוי שלהם. התהליך מושפע מהסביבה, וחשוב גם בתהליך ההתפתחות של העובר. זיהוי מתליציה של איי CpG ב-DNA קדום אף אפשר לחוקרים לירן כרמל, דויד גוכמן ושותפיהם לשחזר את האנטומיה של האדם הדניסובי.
תהליך המתילציה בא לידי ביטוי בהוספת קבוצת מתיל, במקומות נבחרים על מולקולת ה-DNA. מולקולת DNA (בכתום) ארוזה סביב חלבונים (בסגול), וקבוצות מתיל בירוק נצמדות אליה | Gunilla Elam, Science Photo Library
ברקוד ייחודי
רוב המחקר בתחום המתילציה מתמקד בתקופת ההתפתחות העוברית או ברקמות ספציפיות, בלי הפרדה בין סוגי התאים המרכיבים אותן, ובוחן את השינויים האפיגנטיים המתרחשים בתגובה לתנאי הסביבה. בנוסף, מעטים המחקרים שאספו מידע על מתליציה לאורך החומר התורשתי כולו, אלא רובם הסתפקו בכמה מאות-אלפי איי CpG, מתוך כ-30 מיליון שנמצאים לאורך ה-DNA של האדם.
במחקר החדש, שנעשה באוניברסיטה העברית ובבית החולים הדסה בירושלים ופורסם בכתב העת Nature, בחרו החוקרים תומי קפלן, יובל דור, בנימין גלזר ועמיתיהם בגישה אחרת. הם החליטו להתמקד ברקמות של בני אדם בריאים ובוגרים, ולקבוע את דרגת המתילציה של כל איי ה-CpG בכל אחד מסוגי התאים המרכיבים את הרקמות הללו. לשם כך אספו מ-137 תורמים 205 דגימות רקמה, הכוללות 77 סוגי תאים. מתוכם הצליחו ליצור מפת מתילציה מהימנה ל-39 סוגי תאים.
התברר שלכל סוג של תא יש מפת מתילציה ייחודית לו, שמספרת את ההיסטוריה שלו. כל התאים בגוף נוצרים מתאי גזע עובריים, שהופכים לתאי גזע של רקמה ספציפית ובהמשך מאמצים את התכונות הסופיות של תא מסוג ספציפי ברקמה. בכל שלב הם עוברים שינויים אפיגנטיים, שמבטיחים שהם ייצרו את החלבונים המתאימים לסוג התא. החוקרים מצאו שמפת המתילציה מאפשרת לשחזר את ההיסטוריה הזאת של כל סוג של תא. בנוסף הם מצאו עשרות איי CpG שכל אחד מהם עבר מתילציה בכל סוגי התאים פרט לאחד. השילוב של איים שעברו מתילציה או לא עברו אותה הוא מעין ברקוד ייחודי לכל סוג של תא, שיוכל לדבריהם לסייע לחוקרים אחרים לזהות סוגי תאים בדגימות.
כל התאים בגוף נוצרים מתאי גזע עובריים, שהופכים לתאי גזע של רקמה ספציפית ובהמשך מאמצים את התכונות הסופיות של תא מסוג ספציפי ברקמה. אילוסטרציה של התמיינות תאים לסוגים שונים | Shutterstock, stscheb
מכיוון שהמתילציה או היעדרה מעידה על רמת הפעילות של הגֵנים בקרבת אי CpG מסוים, החוקרים בדקו בכל סוג תא מהם הגֵנים שנמצאים סביב איי CpG נטולי מתילציה. הם מצאו התאמה טובה בין רמת המתילציה לגֵנים הפעילים בכל סוג של תא. לדוגמה, בתאי B של מערכת החיסון, שמייצרים נוגדנים, אין מתילציה באיי ה-CpG הסמוכים לגֵנים האחראים על ייצור הנוגדנים. באופן דומה, בתאי שריר הלב נמצאה התאמה עם גֵנים הקשורים לפעילות תאי השריר, ובתאים של החצוצרות נמצאה התאמה לגֵנים הקשורים לחלבונים על קרום הביצית.
החוקרים גם ניצלו את המפות שיצרו כדי מנת לזהות את המקור של מולקולות DNA חופשי בדמם של חולי קורונה. DNA חופשי בדם מגיע לרוב מתאים מתים – למשל בעקבות פגיעה של נגיף. כצפוי, הם זיהו אצל החולים DNA של תאי דם, כבד וריאות – רקמות שנגיף הקורונה נוטה להדביק. הממצא תאם למה שמצאו גם מחקרי קורונה קודמים. אולם החוקרים גילו גם שחלק נכבד מה-DNA החופשי בדם מגיע מתאי אפיתל המצפים את כלי הדם. עד כה לא היה סמן מתאים לזיהוי ה-DNA של התאים הללו ולכן הם לא זוהו במחקרים קודמים. ככל שמחלת הקורונה הייתה קשה יותר כך נמצא יותר DNA שמקורו בתאי כלי הדם. הממצא תואם לתצפיות אחרות המעידות כי נגיף הקורונה פוגע בכלי הדם.
האטלס האפיגנטי, שכולל מפות מתילציה לאורך כל החומר התורשתי בעשרות סוגי תאים בגוף האדם, צפוי להיות כלי רב ערך לחוקרים ולרופאים. באמצעותו נוכל ללמוד עוד על האופן שבו גֵנים מתבטאים או מושתקים בתהליכי ההתפתחות, ואיך שינויים בתנאי הסביבה משפיעים על התהליכים הללו.
