המקרה הנדיר הוביל לגילוי מוטציה גנטית שגורמת לסרטן ועשוי בעתיד לעזור בפיתוח טיפולים חדשים
אישה צעירה פיתחה במהלך 36 שנות חייה שנים עשר סוגים שונים של גידולים, חמישה מהם היו ממאירים ותוקפניים. המקרה הנדיר, והיחיד שידוע בעולם, הוביל צוות חוקרים בינלאומי בראשות קבוצת מדענים מהמרכז הספרדי הלאומי לחקר הסרטן לגלות מדוע האישה סובלת ממספר רב של גידולים, וכיצד היא מצליחה לשרוד אותם. תוצאות המחקר פורסמו בכתב העת Science Advances.
האישה נולדה בשנת 1986 לזוג הורים בריאים. בגיל שנתיים הופיע אצלה הגידול הראשון, גידול סרטני של רקמות רכות בתעלת האוזן, היא עברה טיפולים כימותרפיים והקרנות נגדו. בשנים הבאות הופיעו שוב ושוב גידולים בחלקים נוספים של גופה. בגיל 15 התגלה גידול סרטני בצוואר הרחם שלה והיא עברה כריתת רחם. כשהייתה בת 20 הוסר גידול מבלוטת הרוק שלה. שנה לאחר מכן היא עברה ניתוח להסרת רקמת עור מהאוזן בעקבות סרקומה - גידול ברקמת חיבור - ובשנים הבאות היא עברה כריתה של בלוטת התריס וניתוחים להסרת גידולים מהמעי הגס ומאיברים נוספים. בסך הכל היא שרדה 12 סוגים של גידולים: שבעה שפירים, כלומר גידולים שלא הורסים את הרקמה בתוכה הם מתפתחים ואינם מתפשטים לרקמות נוספות; וחמישה גידולים ממאירים, כלומר סרטניים ואגרסיבים. גידולים כאלו עלולים להרוס רקמות בריאות, להוביל לשיבוש פעילותו התקינה של הגוף וכן לשלוח גרורות לאיברים נוספים ולגרום למוות. הגידול האחרון התגלה כשהייתה בת 28, ומאז לא הופיעו גידולים נוספים בגופה.
אשה שרדה שנים עשר סוגים שונים של גידולים, חמישה מהם ממאירים. אילוסטרציה של תאים סרטניים | Shutterstock, SciePro
מספר לא נכון של כרומוזומים
כדי להבין כיצד מתפתחים גידולים רבים כל כך אצל אותו אדם, חוקרים מהמרכז הלאומי לחקר הסרטן במדריד נטלו דגימות דם מהאישה ומבני משפחתה. הם בדקו אם הם נושאים מוטציות, ובאילו גנים. לשם כך הסתמכו החוקרים על שיטה חדשה יחסית שנקראת "ניתוח תא יחיד" (single-cell analysis), שמאפשרת לקבוע את תכולת החומר הגנטי ורצף הגנים בתאים מסוימים.
הניתוח הגנטי גילה שכ-30 עד 40 אחוזים מתאי הדם הלבנים של האישה הכילו מספר לא תקין של כרומוזומים - יותר מדי או מעט מדי. הכרומוזומים הם מבנים דחוסים בהם ארוז החומר הגנטי, ה-DNA, של התא. רוב התאים בגופנו מתחלקים ללא הרף ומאפשרים גדילה, התחדשות ושיקום של רקמות פגועות. כאשר תא מתחלק ויוצר שני תאים חדשים, הוא משכפל תחילה את כל ה-DNA שלו ואורז אותו בכרומוזומים. לאחר מכן הכרומוזומים מתארגנים בשתי שורות לאורך קו האמצע של התא, כך שכל כרומוזום ניצב מול הכפיל שלו, הכרומוזום הזהה ששוכפל זה עתה. בשלב הבא, כל שורת כרומוזומים נמשכת לצד אחר של התא, ותא האם מתחלק לשני תאי בת. כאשר התהליך תקין כל תא מכיל לאחר החלוקה 23 זוגות של כרומוזומים, 46 כרומוזומים בסך הכל. מכיוון שהם מצאו שכשליש ויותר מתאי הדם של האישה הכילו מספר שגוי של כרומוזומים, היה ברור כי קיימת בעיה בתהליך חלוקת התאים בגופה.
גילו את המוטציה הנדירה שגרמה להופעת גידולים כה רבים. שניים מהחוקרים במרכז הלאומי לחקר הסרטן במדריד, קרולינה וייארויה ומרקוס מלומברס | Laura Lombardia/ CNIO
בדיקה גנטית מקיפה העלתה כי האישה נושאת מוטציות בגן בשם MAD1L1. גן זה אחראי לייצור חלבון שממלא תפקיד מכריע בתהליך חלוקת התא, ובמיוחד בשלב בו הכרומוזומים מסתדרים לקראת החלוקה. המוטציות הגנטיות פגעו בפעילות החלבון והובילו לשיבוש במספר הכרומוזומים. התופעה מכונה אנאופלואידיה (aneuploidy) - מספר כרומוזומים שונה מזה התקין, והיא מעלה את הסיכון להופעת גידולים סרטניים. על פי נתוני המכון הלאומי האמריקאי לסרטן תשעים אחוז מהגידולים הסרטניים מכילים תאים עם עודף או חוסר של כרומוזומים.
כאשר ריצפו החוקרים את ה-DNA של הורי האישה הם גילו כי כל אחד מהם נושא מוטציה במקום אחר על הגן MAD1L1. להורים, כמו לכל אדם אחר, יש שני עותקים מכל גן, אחד שקיבלו מאביהם ואחד מאימם. המוטציה אצל כל אחד מהם הייתה רק בעותק אחד של הגן MAD1L1, והעותק השני, התקין, פעל כראוי. האישה, בתם, ירשה מכל אחד מהם את העותק הפגום, כך שלא היה לה עותק תקין כלל.
בדיקה של בני משפחה רחוקים יותר גילה כי רוב בני המשפחה היו נשאים של אחת המוטציות, אך רק בעותק אחד של הגן, בעוד שהעותק השני היה תקין. לכן הם לא סבלו מגידולים יותר מכל אדם רגיל, אם כי חלקם סבלו מבעיות בריאותיות אחרות, וחלק מהנשים סבלו מהפלות חוזרות.
הגן MAD1L1 אחראי לייצור חלבון שממלא תפקיד מכריע בתהליך חלוקת התא. אילוסטרציה של תא מתחלק | Shutterstock, Yurchanka Siarhei
מערכת חיסון בטורבו
העובדה שהאישה שרדה והגיעה לבגרות מפתיעה מאוד - לא רק בשל הגידולים הרבים, אלא בעיקר משום שתקלות בחלוקת התא עלולות לעורר מגוון בעיות בריאות אחרות. יתר על כן, מלבד הטיפולים שעברה היא ניהלה חיים יחסית נורמליים. היא לא סבלה מעיכובים התפתחותיים, מוגבלות שכלית ומומים מולדים אחרים האופייניים לאנשים עם מספר כרומוזומים לא תקין. התסמינים היחידים שנראו אצלה הם היקף ראש קטן וכתמים על העור. זה המקרה הראשון שדווח בספרות הרפואית על אדם שנושא שני עותקים מוטנטים בגן זה ושורד. יותר מכך: עכברי מעבדה שנושאים מוטציות כאלו מתים ברחם עוד בשלב העוברי, כך שהחוקרים ודאי לא ציפו למצוא אדם בוגר עם המוטציה. מרקוס מאלומברס (Malumbres), שותף בכיר למחקר מהמרכז הספרדי הלאומי לחקר הסרטן, אמר בראיון לעיתון הספרדי El País כי "קשה מאוד להבין איך האישה שרדה עם מוטציה כזו. חייב להיות משהו שהציל אותה ממוות".
האישה אמנם חלתה בחמישה סוגי סרטן אגרסיביים, אך כולם נעלמו בקלות יחסית בעקבות הטיפולים שקיבלה, ומאז הגידול האחרון שהוסר ב-2014 היא לא פיתחה אף גידול נוסף. איך אפשר להסביר זאת, בהתחשב במוטציות שנמצאו אצלה? החוקרים סבורים שנוכחות של תאים עם מספר לא תקין של כרומוזומים, לצד מעורבותה בהתפתחות הסרטן, גם מעוררת את מערכת החיסון ל"תגובת הגנה כרונית": הפרשה ממושכת וחזקה של חומרים דלקתיים, שפועלים כנגד כל גידול חדש שמתפתח. תגובת הגנה זו מסייעת להצלחת טיפולי הכימותרפיה, ההקרנות והניתוחים.
החוקרים טוענים, אם כך, ששיבוש במספר הכרומוזומים מעורר בגוף תגובה דלקתית שמצליחה לפעול ביעילות כנגד גידולים ולשפר את התגובה לטיפולים. זוהי תובנה שעשויה להוביל בעתיד לפיתוח טיפולים חדשניים, כמו גם כלים חדשים לאבחון מוקדם של סרטן.
