הגנים שאי אפשר בלעדיהם

החיידק JCVI-syn3.0 (ובקיצור: סין-3), הוא היצור החסכוני ביותר בעולם. הגנום שלו מורכב מ-531 אלף בסיסי DNA בלבד, שמקודדים 473 גנים. לשם השוואה, לאי קולי (E. coli), חיידק קטן שנהוג להשתמש בו במעבדות רבות בעולם בין השאר מפני שהוא פשוט יחסית מבחינה גנטית, יש גנום של כחמישה מיליוני בסיסים, שמקודד יותר מ-4,000 גנים. רמת החסכוניות של סין-3 אינה מקרית: הגנום שלו יוצר כולו במעבדה, במחקר שנועד לזהות את הגנים החיוניים לקיום חיים.

שמיניות בגנום

את החיידק הקומפקטי ייצרו קרייג ונטר (Venter) ועמיתיו במכון המחקר הנושא את שמו בקליפורניה. לפני שש שנים ונטר וצוותו היו הראשונים שהצליחו לייצר חיידק "מלאכותי", שכל החומר הגנטי שלו יוצר במעבדה. הם הוציאו את כל ה-DNA של חיידק מיקופלזמה (Mycoplasma mycoides), יצרו עותק מלאכותי שלו במעבדה והחדירו אותו מחדש לחיידק.

החוקרים השתמשו בחיידקי מיקופלזמה משום שהגנום שלהם קטן יחסית ממילא ומכיל רק כמיליון בסיסים. אלה חיידקים החיים בתוך גופם של יונקים, בסביבה קבועה ויציבה, ובמהלך האבולוציה איבדו גנים רבים שהיו נחוצים להם אילו היו נדרשים להתאים את עצמם לסביבה משתנה וקשה יותר.

הצעד הבא של ונטר ועמיתיו היה לבדוק על אילו גנים יכול החיידק לוותר ועדיין להיות מסוגל לשרוד ולהתחלק, לפחות בתנאי מעבדה אופטימליים. הם גרמו למוטציות (נזקי DNA), כל פעם בגֶן אחר, וקבעו שהגן חיוני אם החיידק שהגֶן הזה ניזוק אצלו לא שרד. אם החיידק המשיך להתחלק בלי בעיות קבעו החוקרים שהגֶן אינו חיוני, ואם החיידק שרד אך יכולת החלוקה שלו נפגעה הם תייגו את הגֶן "חיוני למחצה".

על פי תוצאות הניסויים ועל סמך הידע שלהם בדבר תפקידם של כמה מהגֶנים, בנו החוקרים רצף משוער שלDNA המכיל אך ורק גנים חיוניים לחיידק. כדי לבדוק אותו בצורה יסודית הם חילקו את הגֶנום המינימלי לשמונה חלקים, שכל אחד מהם מקביל לאזור מסוים ב-DNA המקורי של החיידק אבל הרבה יותר קצר ממנו. כל חלק כזה הושתל בנפרד בחיידק שהאזור המקביל הוסר מה-DNA שלו. כך יצרו למעשה שמונה וריאציות של חיידקים, שבכל אחד מהם, שמינית אחרת מה-DNA שייכת לגנום המינימלי, והשאר לגנום המקורי של החיידק.

כפילות מתעתעת

כצפוי, בניסויים הראשונים התברר שהגנום המינימלי אינו מושלם. חלקים ממנו היו פגומים משום שהחוקרים הוציאו ממנו גם חלקים של גנים חיוניים, או אזורים החשובים לבקרה על פעילותם של גנים חיוניים. חלוקת הגנום המינימלי לשמונה חלקים אפשרה לחוקרים להתמקד באזור שבו נעשו הטעויות ולתקנן. באחת הווריאציות אירע מקרה מעניין במיוחד. מושבת חיידקים התחלקה בקצב אטי מאוד, עד שמוטציה מקרית "תיקנה" את הטעות בעצמה והחיידקים התחילו להתרבות במהירות. החוקרים ניצלו את ה"פתרון" של החיידקים, והכניסו את המוטציה גם לגֶנום המלאכותי שהם תכננו.

לאחר שכל שמונת חלקי הגנום המינימלי פעלו כשורה בנפרד הגיע הזמן לחבר את כולם יחד ולהשתיל רק אותם בחיידק שכל ה-DNA המקורי הוצא ממנו. לאכזבת החוקרים, החיידקים המושתלים לא שרדו עם הגנום המינימלי, ופשוט מתו. עד מהרה הבינו החוקרים את הטעות. האחריות על כמה מפעולות החיים החיוניות, כמו שכפול ה-DNA לקראת חלוקת החיידק, מצויה ביותר מגֶן אחד, כדי להבטיח מעין גיבוי אם אחד הגֶנים ניזוק. כל עוד שהחוקרים בדקו בנפרד אם כל גֶן חיוני, לא נוצרה בעיה בגֶנים האלה משום שהגיבוי תמיד היה פעיל, ולכן הם סומנו כגנים לא חיוניים. הליקוי לא התגלה בניסויים עם שמינית הגנום המינימלי, משום שגם כאן היה גיבוי פעיל ב-DNA המקורי של החיידק. אבל כשרק חלקי הגנום המינימלי חוברו יחדיו, חסרו בו גֶנים חיוניים שלא זוהו במקור.

כעת ערבבו החוקרים יחד קטעים שונים מהגנום המינימלי ומהגנום המקורי, איתרו את הגנים ה"כפולים" שלפחות אחד מהם חיוני להישרדות החיידק, וצירפו את הגנים החיוניים לגנום המינימלי. התוצאה הסופית של התהליך הממושך הזה היא סין-3 – היצור בעל הגנום הקצר ביותר שעדיין מסוגל לחיות ולהתחלק. הגנום שלו הוא רק מחצית מהגנום של המקורי של המיקופלזמה ששימשה בניסוי, וקטן ב-49 אלף בסיסים מהגנום של החיידק הטבעי הזעיר ביותר – מין אחר של מיקופלזמה (M. genitalium).

יסודות החיים

הניסוי המעניין הזה יכול כמובן ללמד מהם הגנים החיוניים לקיום חיים. באופן לא מפתיע, הגנום המינימלי כולל את כל הגנים האחראים על המטבוליזם של הגלוקוז – המזון עיקרי של החיידק. כמו כן הוא מכיל את הגנים האחראים על קריאה, ביטוי וחלוקה של החומר הגנטי. לעומת זאת, החיידק יכול לשרוד בלי הגנים האחראים להגן על ה-DNA שלו מפני נגיפים. הוא גם ויתר על רבים מהגנים האחראים על קישור למולקולות שומניות. יש בגנום המינימלי גם 149 גֶנים שהחוקרים אינם יודעים מה תפקידם, כלומר בערך רבע מהגנום הזה עדיין נותר תעלומה מבחינתנו.

החשיבות של גֶן מסוים להישרדות קשורה ישירות לסביבת הגידול של החיידק. סין-3 גדל בסביבה אידיאלית, שבה לא היה עליו להתמודד עם תנאים משתנים או עם נגיפים. סביר להניח כי רבים מהגֶנים שסווגו "לא-חיוניים" יהיו חיוניים מאוד בסביבה מאתגרת יותר. לעומת זאת, הגנים שנמצאו כחיוניים בסביבת המעבדה הנוחה יישארו חיוניים בוודאי בכל סביבה שהיא. החוקרים מקווים שמחקר מעמיק על הגֶנים של סין-3 יוכל ללמד אותנו על הדברים החשובים באמת – הגֶנים שבלעדיהם אי אפשר לחיות.