החלבונים המפתיעים
של חיסוני ה-mRNA

טכנולוגיית חיסוני ה-RNA שליח (mRNA) פותחה בצעדים קטנים במשך יותר מ-15 שנה, עד שמגפת הקורונה פרצה לחיינו והזניקה אותה קדימה. בתוך שנה בלבד מפרוץ המגפה הצליחו שתי חברות – פייזר ומודרנה – לפתח חיסוני mRNA יעילים ובטוחים נגד הנגיף, שנבדקו בהצלחה בניסויים קליניים גדולים במיוחד ולאחר מכן במעקב המשך אחרי מאות מיליוני המתחסנים. אולם הטכנולוגיה עדיין צעירה וממשיכה להיחקר. מחקר חדש מצא בעיה אפשרית בשיטת חיסוני ה-mRNA הקיימת. נכון לעכשיו אין כל סימן לנזק כלשהו שנגרם בפועל למתחסנים, אך החוקרים, בכל מקרה, כבר מציעים פתרון.

מחומר תורשתי לחלבון

בתאים של כל יצור חי קיים חומר תורשתי, בדמות מולקולות ארוכות שנקראות DNA. בתוך ה-DNA מצויים גֵנים – רצפים שמכילים הוראות לבניית חלבונים, שאחראים בתורם על כל התהליכים הביולוגיים שבונים את היצור ומאפשרים לו לתפקד. כדי לאפשר את בניית החלבונים מיוצרות כל העת בתא מולקולות בשם RNA שליח, שהן העתקים של גֵנים שמעבירים את ההוראות מה-DNA למנגנון התאי שמפיק על פיהן חלבונים.

כמו ה-DNA, גם RNA מורכב מרצפים של ארבעה סוגי בסיסים – מולקולות קצרות שנהוג לכנות בשם "אותיות". בתאי היצורים החיים יש מעין מפעלים זעירים לייצור חלבונים שנקראים ריבוזומים. הריבוזום קולט את מולקולות ה-RNA שליח ומפיק מהן את המידע על מבנה החלבון שעליו לייצר. לשם כך הוא קורא את האותיות בשרשרת ה-RNA בשלשות – כל שלוש אותיות מורות על אבן בניין אחת שנחוצה לבניית חלבון מסוים. תבנית השלשות הזאת נקראת "מסגרת קריאה". אם הריבוזום לא יתחיל את מסגרת הקריאה באות הנכונה, ייווצר חלבון פגום.

לשם ההמחשה, הבה ניקח סדרה של אותיות מהאלפבית העברי: כ ל ב א כ ל נ ח ש ש מ ן ב ל י מ ל ח.

אם מסגרת הקריאה תתחיל באות כ', יתקבל משפט הגיוני, גם אם משונה במקצת: כלב אכל נחש שמן בלי מלח.

לעומת זאת, סטייה של אות אחת ממסגרת הקריאה תיצור משפט חסר משמעות: כ לבא כלנ חשש מןב לימ לח. במולקולות mRNA יש פחות אותיות מאשר בעברית, אך העיקרון הוא אותו עיקרון.

הריבוזום קורא את האותיות בשרשרת ה-RNA בשלשות – כל שלוש אותיות מורות על אבן בניין אחת שנחוצה לבניית חלבון מסוים. אילוסטרציה של בניית חלבון לפי ה-RNA (גדיל כתום) | Jacopin / BSIP / Science Photo Library

חיסוני mRNA

חיסונים מבוססים על הרעיון שאם נחדיר לגופנו גרסה לא מסוכנת של מחולל מחלה כלשהו – בעיקר חיידקים או נגיפים – מערכת החיסון שלנו תלמד להכיר אותו ותדע לייצר במהירות נוגדנים נגדו אם חלילה ניחשף לגרסה המסוכנת של מחולל המחלה. בחיסונים המסורתיים השתמשו בעיקר בגרסה מומתת או מוחלשת של החיידק או הנגיף, או בחלקים שלו. חיסוני ה-mRNA כבר מדלגים לגמרי על כל קשר ישיר עם הנגיף – מולקולות ה-RNA שליח שבו מורות לתאי האדם לייצר בעצמם אחד מהחלבונים של הנגיף ולהציג אותו למערכת החיסון, כדי שתייצר נגדו נוגדנים.

הטכנולוגיה שאפשרה את פיתוח חיסוני ה-RNA שליח, וזיכתה את מפתחיה קטלין קריקו ודרו וייסמן בפרס נובל לרפואה ופיזיולוגיה לשנת 2023, כללה שינוי בהרכב הכימי של מולקולת ה-RNA כדי שתהיה יציבה יותר. לשם כך החליפו וייסמן וקריקו את הבסיס אורציל במולקולה דומה בשם 1-מתיל-פסאודואורציל (ובקיצור 1meΨ).

תיקון בלתי רצוי

במחקר החדש, שהתפרסם בכתב העת Nature, ביקשו החוקרים, אן ויליס (Willis) וג'יימס תבנתירן (Thaventhiran) מאוניברסיטת קיימברידג' בבריטניה, לבדוק איך שינויים כימיים ב-mRNA משפיעים על מסגרת הקריאה. הם יצרו mRNA מלאכותי שמורה לריבוזום לייצר חלבון מהגחלילית שיודע לייצר אור. אולם במקום לשמור על מסגרת הקריאה הם הזיזו אותה באות אחת באמצע המולקולה, כך שהחלבון שייוצר אמור להיות פגום ולא להאיר. רק אם במהלך בניית החלבון בריבוזום תחול תזוזה במסגרת הקריאה, השגיאה תתוקן ויתקבל חלבון תקין ומאיר. להשוואה הם בחנו גם מולקולות mRNA של חלבון מאיר תקין.

החוקרים ביקשו לבדוק איך שינויים כימיים ב-mRNA משפיעים על מסגרת הקריאה. ויליס (משמאל) ותבנתירן במעבדתם | Mike Thornton, Still Vision Photography

בתוך מערך המחקר הזה בחנו החוקרים כמה שינויים כימיים במבנה ה-RNA. היחיד מביניהם שהביא לייצור חלבונים זוהרים היה החלפת האורציל ב-1meΨ. פירושו של דבר הוא שבחלק קטן מהמקרים, הייתה טעות של הריבוזום שגרמה לתזוזת מסגרת הקריאה. כמות הטעויות הללו הייתה קטנה – כשמונה אחוזים בלבד מהכמות של החלבונים שיוצרו מה-mRNA התקין, שלא עבר הזזה מכוונת של מסגרת הקריאה.

בשלב הבא חיסנו החוקרים עכברים בחיסון ה-mRNA נגד קורונה של חברת פייזר, או בחיסון שמבוסס על טכנולוגיה אחרת. נמצא שגם ה-RNA השליח של חיסוני הקורונה הביא ליצירה של כמויות קטנות של חלבונים לא תקינים, שנוצרו עקב תזוזת מסגרת הקריאה של חלק מהריבוזומים. בסך הכול מדובר בכחמישה אחוזים מכלל החלבונים שיוצרו על בסיס המולקולות שבחיסון.

החוקרים אף מצאו כמויות זעירות של החלבונים הלא תקינים של החיסון הללו בדמם של אנשים שחוסנו בחיסוני ה-mRNA נגד קורונה, אך לא אצל אלה שחוסנו בחיסון מסוג אחר. בני האדם שמהם נלקחו הדגימות לא דיווחו על תופעות לוואי חריגות אחרי החיסון.

לבסוף, החוקרים בדקו אם השינוי במסגרת הקריאה מתרחש בנקודות מסוימות על גבי ה-RNA. ניתוח של מקטעי החלבונים שנוצרו מהחלבון המאיר בניסוי הראשון הצביע על שתי נקודות שבהן חלה תזוזה במסגרת הקריאה. המשותף למקומות הללו הוא שבשניהם היו רצפים של שלושה או ארבעה בסיסי 1meΨ רצופים. כשהחליפו אחד מהם באות אחרת, התזוזה של מסגרת הקריאה פסקה.

השינוי שנעשה לא השפיע על החלבון הסופי והתקין, שכן יש בפועל כמה צירופים אפשריים של שלוש אותיות שמביאים לשימוש באותה אבן בניין של החלבון – כמו מילים נרדפות בשפה אנושית. עוד ציינו החוקרים שבחיסון ה-RNA של פייזר יש שישה אתרים דומים של רצפי אותיות שעלולים להשפיע על מסגרת הקריאה.

אף על פי שלא נראה שנגרמו תופעות לוואי משמעותיות מהתופעה של תזוזת מסגרת הקריאה אצל מחוסנים, החוקרים ממליצים למפתחי החיסונים לחפש רצפים דומים לאלה בחיסונים הבאים שיפתחו ולהכניס בהם שינויים שיסכלו את תזוזת מסגרת הקריאה.