המחלוקת על התרופה
החדשה לאלצהיימר

ביום שני שעבר (7 ביוני 2021), אישר מינהל המזון והתרופות של ארצות הברית (FDA) תרופה חדשנית לטיפול באלצהיימר. התרופה שפיתחה חברת ביוג'ן (Biogen) היא הראשונה שמאושרת לטיפול במחלה מאז שנת 2003. עם זאת, למרות הפוטנציאל הרב הגלום בה, התועלת הטיפולית שלה שנויה במחלוקת והליך האישור שלה הוביל להתפטרותם של שלושה מחברי הוועדה המייעצת ל-FDA. 

חלבונים קטלניים

מחלת אלצהיימר היא אחת המחלות הניווניות הקשות המוכרות לאנושות ואחד הגורמים המרכזיים לדמנציה (קיהיון או שיטיון בעברית). על פי הערכת איגוד האלצהיימר האמריקאי, אחד מכל תשעה אנשים מעל גיל 65 סובלים מהמחלה וכשליש מהתמותה בקרב מבוגרים נגרם בשל אלצהיימר או דמנציה. בשל כך, קיים ביקוש עצום לפיתוח תרופות שיעצרו, או לפחות יאטו, את ההידרדרות במצבם של החולים.

מבחינה ביולוגית, אלצהיימר היא מחלה מורכבת במיוחד ומנגנון פעולתה אינו מובן במלואו. שניים ממאפייניה הבולטים הם הופעת משקעים חלבוניים בשם 'פלאקים' במוח וקריסת השלד הפנימי של תאי העצב. הפלאקים מורכבים מכמה חלבונים המכונים בשם הכולל עמילואידים. המשקעים החלבוניים הללו מובילים להרג נרחב של תאי עצב. במקביל, קריסת השלד הפנימי מונעת מתאי העצב לייצר קשרים יציבים זה עם זה.

מחלת אלצהיימר זורעת הרס באזורי מוח רבים, אך פוגעת בצורה קשה במיוחד בהיפוקמפוס. פגיעות אלו מובילות לאובדן איטי של היכולת לקיים תהליכי חשיבה מורכבים, זיכרון או ויסות רגשי. בהמשך, הפגיעות מובילות למותם של החולים, תוך ארבע עד שמונה שנים בממוצע מאבחון המחלה.

מחלת אלצהיימר מאופיינת בהופעת משקעים חלבוניים וקריסת השלד הפנימי של תאי עצב. תא עצב פגוע | איור:  Sebastian Kaulitzki / Science Photo Library

ניסויים סותרים

אחת הדרכים שהוצעו להתמודדות עם נזקי המחלה היא הכוונת מערכת החיסון נגד החלבונים העמילואידים. ההיגיון בכך הוא שאם מערכת החיסון תוכל לפנות את העמילואידים באופן יעיל, ה'פלאקים' ייעלמו ומוחם של החולים יוכל להשתקם. עם זאת, ניסיונות חוזרים ונשנים של תרופות המבוססות על מנגנון זה לא הצליחו להוביל לשיפור קליני במצבם של החולים.

למרות זאת, בשנת 2016 דיווחה חברת ביוג'ן על תוצאות חיוביות של טיפול בתרופה אדוהלם (Aduhelm) שפיתחה. התרופה היא נוגדן הנצמד לתצורה הבלתי-מסיסה של החלבונים העמילואידים, שהיא הנפוצה בפלאקים, בשונה מהתצורה המסיסה הנפוצה בכל הגוף. ההנחה היא שקשירת הנוגדנים לחלבון תסמן אותו בעבור מערכת החיסון, מה שיאפשר למערכת החיסון לפנות את הפלאקים מהמוח ולאפשר את התחדשותו. החברה הראתה כי הטיפול בתרופה מסוגל להוריד באופן משמעותי את כמות הפלאקים, אך מוביל לשיפור מינורי בלבד במצב הקוגניטיבי של החולים, אם בכלל.

בהסתמך על התוצאות המעודדות הללו, חברת ביוג'ן החלה שני ניסויים קליניים לאישור התרופה  בשלב 3, שקיבלו את השמות EMERGE ו-ENGAGE. מכאן הסיפור הולך ומסתבך; בעוד שבניסוי EMERGE נראה שיפור של 23 אחוז לעומת טיפול דמה, הפלצבו, בניסוי ENGAGE נראתה הרעה של  שני אחוזים. תוצאות שני הניסויים הקליניים לא תאמו זו את זו ולא הראו שיפור קבוע במצבם של החולים. עקב כך, בחרה החברה להפסיק את שלב 3 של הניסויים הקליניים במרץ 2019 ולהכריז על הפסקת פיתוח התרופה.

במאמר דעה נרחב שפורסם במגזין Lancet, ציין הנוירולוג לון שניידר (Schneider) שהחברה לא הראתה כי השיפור בקבוצת הניסוי ב-EMERGE אכן התקבל מהטיפול בתרופה, ולא  מהידרדרות מהירה יותר במצבם של משתתפי הניסוי בקבוצת הפלצבו. אם מצבה של קבוצת הפלצבו החמיר מהר יותר מקבוצת הניסוי, עשוי להתקבל הרושם המוטעה שהתרופה מובילה לשיפור במצב החולים.

עם זאת, החברה בחרה לבצע ניתוח נוסף של התוצאות, ובמסגרתו הישוו החוקרים את קבוצות הפלצבו בשני הניסויים לקבוצה קטנה יותר של מטופלים – אלו שהתמידו בטיפול 78 שבועות וקיבלו את המינון הגבוה ביותר של התרופה. השוואה זו הראתה תוצאות חיוביות בשני הניסויים, כלומר, שהטיפול בתרופה אכן משפר את מצבם הקוגניטיבי של החולים. בעקבות כך, החברה בחרה לפנות שנית ל-FDA ולהגיש את התרופה לאישור באוקטובר 2019. בפנייתם ל-FDA, החברה הציגה את ניסוי EMERGE כחיובי ואת ניסוי ENGAGE כשלילי, אך כזה שתת-קבוצה מתוכו תומכת בתוצאות החיוביות.

ממצאי הניסויים הקליניים מציבים סימן שאלה גדול על יעילות התרופה לשיפור מצבם של חולי אלצהיימר. סריקת מוח רגיל (מימין) ושל חולה אלצהיימר (משמאל) | קרדיט: Alfred Pasieka / Science Photo Library

סימני שאלה

הניסויים הקליניים עצמם אינם חפים מבעיות. שניידר מציין במאמרו כי בעוד ניסויים קליניים אמורים להתבצע בסמיות כפולה, כלומר, המטופלים בכל קבוצה נבחרים באקראי ומבצעי הטיפול עצמם אינם יודעים איזה טיפול הם נותנים, בניסוי של חברת ביוג'ן נראה שקבוצת הניסוי שקיבלה את המינון הגבוה ביותר הכילה ריכוז של חולי אלצהימר בעלי הפרעה בשם ARIA-E, שאפשר לזהותה בסריקות מוח. מאחר שהחולים עברו סריקות מוח בבדיקות הקבלה לניסוי ובמהלכו, מבצעי הניסוי יכלו לקבל מידע על המצב הקליני שלהם. מעבר לכך, גם השיפור במצב החולים שהוצג בניסוי היה קטן למדי, ונראה רק בשלושה מתוך 16 מדדים שנבדקו במהלך הניסויים הקליניים. 

עקב הנתונים הקליניים הסותרים, הטיל ה-FDA את בחינת היעילות של התרופה, על פי תוצאות הניסויים, על הוועדה המייעצת בנושא תרופות למערכת העצבים. זו ועדה מקצועית שחבריה הם רופאים נוירולוגים וחוקרי מוח בכירים. לאחר שבחנה את הנתונים, הצביעה הוועדה נגד אישור התרופה ברוב מוחץ של 10 חברים, מול אחד שנמנע. הוועדה הדגישה את העובדה שלא ניתן להתעלם מהסתירה הברורה בין שני הניסויים הקליניים.

על אף תוצאות ההצבעה החליט ה-FDA לאשר את התרופה במסלול מואץ, המיועד לטיפול במחלות חמורות ומסכנות חיים שהטיפולים העוברים בו מציעים שיפור משמעותי על פני הטיפולים הקיימים בשוק. ה-FDA הדגישה בהצהרתה כי הטיפול של חברת ביוג'ן עמד בתנאים אלו, שכן למרות שלא הראה באופן וודאי שיפור במצבם השכלי של החולים, נראה שיפור ודאי בדמות ירידה בכמות הפלאקים במוח. ה-FDA הבהיר שמדובר באישור על תנאי, וכי כדי לאשר את התרופה באופן סופי על חברת ביוג'ן להמשיך בניסויים הקליניים ולבחון את הנתונים המתקבלים מהמטופלים. ה-FDA הוסיף כי אפקטיביות התרופה תיבחן מחדש בתוך פרק זמן שנקבע מראש. 

בעקבות החלטת ה-FDA הגישו את התפטרותם שלושה מ-11 חברי הוועדה – ד"ר אהרון קסלהיים (Kesselheim), פרופסור לרפואה מאוניברסיטת הרווארד, ד"ר דייויד קנופמן (Knopman), נוירוביולוג מהמרכז הרפואי מאיו (Mayo) וד"ר ג'ואל פרלמוטר (Perlmutter), נוירוביולוג מאוניברסיטת וושינגטון. השלושה הביעו את אכזבתם הרבה מהחלטת ה-FDA המנוגדת לקביעות הוועדה. קסלהיים אף כתב בהודעת ההתפטרות שלו כי מדובר "בהחלטת אישור התרופה הגרועה ביותר בשנים האחרונות".

נתוני הממצאים של הניסויים הקליניים, מציבים סימן שאלה גדול על עצם היעילות של התרופה לשיפור מצבם של חולי אלצהיימר. המחלוקת הרבה בקהילה המדעית, ובתוך מינהל המזון והתרופות עצמו, אינה מפתיעה במיוחד, שכן יש מדענים הטוענים כבר כמה שנים כי הפלאקים, והעמילואידים הגורמים להם, הם אינם הגורם לנסיגה הקוגניטיבית אצל חולי אלצהיימר, אלא רק סימפטום שלה. 

התרופה החדשה אינה יחידה במינה, וכבר ב-2017 דיווחנו על תרופה דומה לה שנמצאת בשלב הקליני הראשון ועל טיפול נוסף המנצל תרופה קיימת ששימשה עד היום לטיפול בסוכרת. כנראה שהתרופה החדשה לא תפתור את בעיית האלצהיימר, אך למרות כל הבעיות, עצם אישורה של תרופה שנועדה לטיפול באלצהיימר לאחר שנים רבות כל כך, עשוי לעודד חברות וחוקרים להשקיע בפיתוח טיפולים יעילים למאבק במחלה.