הסיבה למחלה: גן לא מוכר

הפרעות שלשוליות מולדות (Congenital diarrhoeal disorders או בקיצור CDDs) הן מחלות תורשתיות נדירות שמתאפיינות בשלשולים קשים כבר לאחר הלידה. ללא טיפול מתאים, השלשולים החמורים עלולים להוביל להתייבשות, תת תזונה ומוות.

הפרעות אלו יכולות לנבוע ממגוון של פגמים במערכת העיכול, מבניים או תפקודיים. מאחר שמדובר בקבוצה מגוונת של הפרעות, קשה להבין את הרקע הגנטי שעומד מאחוריהן.

קבוצות מחקר מאוניברסיטת תל אביב, מבית החולים שיבא בתל השומר וממכון ויצמן למדע, עם צוות חוקרים מאוניברסיטת ברקלי בארצות הברית חקרו את הרקע הגנטי של הפרעה שלשולית מולדת בשמונה חולים ישראלים, והצליחו לזהות את הגן האחראי להפרעה, בתום מחקר ממושך ונפתל.

ליקוי בבקרה

מחלות תורשתיות רבות נגרמות עקב מוטציות במקטעים גנטיים שמקודדים לחלבונים, מקטעים כאלה נקראים אקסונים (exon). אבל, רוב הגנום שלנו אינו מקודד לחלבונים, אלא מכיל מקטעים גנטיים בעלי תפקידי בקרה שונים.

החוקרים קבעו תחילה את הרצף הגנטי של האקסונים בתאי החולים והשוו לילדים בריאים, אך לא מצאו שום מוטציות. לפיכך הם ביצעו קביעת רצף של כל הגֵנוֹם, כולל מקטעי הבקרה שאינם מקודדים לחלבונים. בהשוואת הרצף הזה ל-DNA של תינוקות בריאים, הם זיהו מקטע שהיה חסר אצל החולים. האיזור של החֶסֶר, שהחוקרים כינו אותו ICR, היה מוטנטי אצל כל שמונת התינוקות החולים, מה שמרמז על מעורבותו במחלה. החוקרים מצאו עוד כי איזור ה-ICR שמור אבולוציונית בקרב חולייתנים, דבר המרמז על חשיבותו הרבה. בנוסף, הם גילו כי הוא מתבטא במערכת העיכול במהלך ההתפתחות העוברית, דבר שיכול להעיד על תפקודו.

כדי להראות כי החסר שהתגלה בחולים אכן אחראי למחלה, החוקרים יצרו עכברים מהונדסים גנטית עם חסר באזור ה-ICR. אכן העכברים הללו סבלו מתסמינים זהים למחלה בבני אדם: הם פיתחו שלשולים בגיל צעיר מאוד, לא התפתחו היטב ושרדו פחות מאחיהם הבריאים.  

בהמשך, החוקרים ניסו להבין אילו גנים איזור ה-ICR מבקר. באמצעות ניתוח דפוסי הביטוי של מקטעים גנטיים שונים ברקמות של עכברים, הם איתרו מִקטע בגנום שהביטוי שלו תלוי ב-ICR. התברר כי המקטע הזה, PERCC1, הוא גֵן שמקודד לחלבון שמעולם לא תואר או נחקר בעבר. כאשר החוקרים יצרו עכברים מהונדסים עם מוטציה שפוגעת ביצירת PERCC1, גם העכברים האלה הראו תסמינים זהים למחלה בבני אדם.

החוקרים הסיקו כי ICR מבקר את הביטוי של PERCC1 במערכת העיכול המתפתחת בשלב העוברי וכי ביטוי תקין שלו חיוני להתפתחותה התקינה.

15 שנים בחיפוש אחר גן יחיד. מימין: דורון לנצט, יאיר אניקסטר ולן פנקיו | צילומים: מכון ויצמן למדע, בי"ח שיבא, מעבדות ברקלי

דרך ארוכה ופתלתלה

המחקר הנוכחי מצטרף למחקרים נוספים שמנסים לאתר את הגורמים הגנטיים האחראיים למחלות CDD, ומדגיש את המעורבות של מקטעים רגולטוריים בהתפתחות תקינה של מערכת העיכול ובמחלות תורשתיות.

"המחקר נמשך כ-15 שנה, ובסופו של דבר השגנו התקדמות מעניינת וחשובה", מסכם פרופ' דורון לנצט, מהמחלקה לגנטיקה מולקולרית במכון ויצמן למדע, שהוביל את המחקר עם פרופ' יאיר אניקסטר מאוניברסיטת תל אביב ובית החולים שיבא, לן פנקיו (Pennacchio) מאוניברסיטת ברקלי ותלמידי המחקר דנית עוז-לוי, צביה אולנדר ויפעת בר-יוסף.  "ההתקדמות הזו איפשרה את מציאת המוטציה האחראית למחלה ואת הגֵן שהיא מבקרת, שהתברר כגן לא מוכר, שלא ידעו עליו דבר".

לנצט מציין כי אחד הקשיים במחקר היה המיקום המפתיע של הגן. "יש פה חידוש של מכון ויצמן, שאנחנו מצליחים לחבר בין אזורי בקרה לגנים הרלוונטיים שלהם. היכולות שלנו לקשר בין איזורי בקרה בגנום לגנים שאותם הם מבקרים השתפרה משמעותית בשנים האחרונות, וזה חשוב במיוחד במקרים כמו זה, שאזור הבקרה רחוק מהאזור המקודד לחלבון".

האם ההצלחה בזיהוי גורם המחלה תוביל כעת לפיתוח תרופה? בתשובה על כך לנצט מסויג מאוד. ''הדרך לתרופה עדיין מאוד ארוכה ופתלתלה'', הוא מציין.