הספוג שמנצח את החיידקים העמידים

חוקרים גילו תרכובת חדשה שמקורה בספוג ים מאנטראקטיקה, ומסוגלת להתמודד עם חיידקים עמידים לאנטיביוטיקה. הם הראו שהתרכובת, הקרויה דרווינוליד (Darwinolide) הצליחה להרוג 98 אחוז מאוכלוסיית החיידק העמיד מסוג סטפילוקוקוס זהוב, שמתפשט במהירות ברחבי העולם.

בחודש מאי השנה דיווח המרכז לבקרת מחלות ומניעתן בארצות הברית (CDC) על מקרה ראשון במדינה של חולה שלקתה בזיהום שעמיד לסוגי האנטיביוטיקה המתקדמים ביותר. החיידק נושא גנים שמקנים לו עמידות לאנטיביוטיקה קוליסטין, שמשמשת מוצא אחרון לטיפול בחיידקים עמידים, ולסוגי אנטיביוטיקה נוספים.

בעשורים האחרונים צצים יותר ויותר זנים של חיידקים שעמידים לכמה סוגים של אנטיביוטיקה. החיידקים האלה, המכונים "חיידקי על", עברו אבולוציה כתוצאה משימוש אינטנסיבי באנטיביוטיקה לאורך השנים ופיתחו עמידות כלפיה. בדוח שפורסם לאחרונה העריכו חוקרים כי מדי שנה מתים ברחבי העולם כ-700 אלף איש מזיהומים של חיידקים עמידים. הדוח מזהיר שהזיהומים האלה הפכו ל"אחד האיומים הגדולים ביותר על בריאות האנושות", ומוסיפים כי אם לא ייעשו מאמצים ניכרים לצמצום ההתפשטות של חיידקי העל ולמציאת אנטיביוטיקות חדשות, החיידקים האלה עלולים לגבות את חייהם של כעשרה מיליוני אנשים בשנה. לפי הערכתם, העלות הכלכלית המצטברת עד שנת 2050 תגיע לכמאה טריליון דולר.

בישראל, אגב, דוח מבקר המדינה משנת 2013 הצביע על עלייה חדה בתפוצת חיידקים עמידים ברחבי המדינה והתריע מפני שימוש נרחב באנטיביוטיקה.

דרכי התמודדות
האיום שנשקף מצד החיידקים העמידים לאנטיביוטיקה מדגיש את הצורך בשיתוף פעולה בינלאומי נגד הבעיה. ואכן יש כיום יוזמות רבות, אזוריות וגלובליות, להתמודד איתה. מאמצים רבים מושקעים בכמה חזיתות, שכוללות פיתוח של אנטיביוטיקות חדשות, שיפור של הקיימות והקפדה על ההיגיינה בבתי חולים כדי למנוע התפשטות של זנים עמידים.

אולם איך מוצאים אנטיביוטיקות חדשות? רוב האנטיביוטיקות שנמצאות בשימוש כיום מקורן בחיידקי קרקע ופטריות שניתנים לגידול בתנאי מעבדה. אולם החיידקים האלה הם אחוז קטן בלבד מסך כל החיידקים – לפי הערכות כ-99 אחוז מהחיידקים כלל אי אפשר לגדל במעבדה, וטמון בהם פוטנציאל רב לאנטיביוטיקות חדשות.

אחת הדרכים להתמודד עם הבעיה היא לגדל חיידקים בסביבתם הטבעית. בשנת 2015 דיווחו חוקרים מאוניברסיטת נורת'ווסטרן בארה"ב על פיתוח שבב ביולוגי בשם iChip שתפקידו לבודד ולגדל  חיידקים בודדים בסביבתם הטבעית. החוקרים, שדיווחו על ממצאיהם במאמר שפורסם בכתב העת Nature, בודדו בדרך הזו 25 חומרים שונים שפוגעים בחיידקים, חלקם עם מנגנוני פעולה שלא הכרנו עד כה. על בסיס הממצאים אלה נוסדה חברת נובוביוטיקס (NovoBiotics), שפועלת לבודד חיידקים נוספים ולמצוא חומרים חדשים שיוכלו לשמש כאנטיביוטיקה.

אסטרטגיה נוספת למציאת אנטיביוטיקות חדשות מתבססת על המידע הגנטי הרב שהצטבר במשך השנים. חוקרים יכולים לחזות כיום באמצעים ממוחשבים יצירה של אנטיביוטיקות באורגניזמים בהסתמך על גנים ספציפיים ועל ידע מוקדם.

חוקרים מאוניברסיטת אורבנה שמפיין בארה"ב סרקו לדוגמה את הגנום של כעשרת אלפים  חיידקים במטרה למצוא גנים שאחראים לייצור חומרים פעילים ממשפחת הפוספונטים. חומרים מהמשפחה הזאת משמשים ברפואה ובחקלאות בשל פעילותם האנטיביוטית והאנטי-נגיפית. במאמר שפרסמו בכתב העת Proceedings of the National Academy of Sciences בשנת 2015 דיווחו החוקרים על זיהוי 278 זנים של חיידקים שעשויים לייצר חומרים פעילים מהמשפחה הזאת. מהם הם הצליחו לבודד 19 חומרים שלא היו מוכרים עד כה, ואחד מהם הראה פעילות אנטיביוטית.

תחום נוסף שמשתתף במאמץ לפיתוח אנטיביוטיקות חדשות הוא הביולוגיה הסינתטית, שמתבססת גם היא על מידע גנטי קיים. הרעיון הוא לזהות גנים שעשויים לקודד יצירת חומרים פעילים ולהעביר אותם לחיידקים מהונדסים, שיוכלו לייצר אותם בצורה יעילה ומסחרית. חוקרים מתחום הביולוגיה הסינתטית גם מנסים לשנות ולשפר את מסלולי הייצור של אנטיביוטיקות קיימות כדי ליצור תרופות משודרגות שיעקפו את מנגנוני העמידות הקיימים של החיידקים.

בעל חיים קדום וחסר שכבת מגן, לכן עליו לייצר חומרי הגנה. ספוג הים Dendrilla membranosa | צילום: Bill Baker

חזרה לטבע
בעשורים האחרונים פונים יותר ויותר חוקרים דווקא לסביבה הימית במטרה למצוא חומרים פעילים חדשים, ביניהם אנטיביוטיקות. בשנת 2010 העריכו שיותר מ-15 אלף חומרים חדשים נמצאו בסביבות ימיות, מהם 30 אחוז (כ-5,000 חומרים) שמקורם בספוגים ימיים.

ספוגים (Porifera) הם בין בעלי החיים הקדומים ביותר מבחינה אבולוציונית, ונמצאו עדויות לקיומם בים כבר לפני 600 מיליון שנה. מדובר בבעלי חיים סתגלנים שנמצאים כמעט בכל הסביבות הימיות – מים מתוקים ומלוחים, מים רדודים ומעמקי האוקיינוס, אזורים טרופיים ואזורים קרים.

לדברי פרופ' מיכה אילן מאוניברסיטת תל אביב, שחוקר ספוגים שנים רבות, יש שתי סיבות עיקריות לעושר הרב של חומרים פעילים בספוגים ימיים: ראשית, הספוגים אינם מוקפים בשכבת מגן ואינם נעים, לכן עליהם לייצר סוגים רבים של רעלנים וחומרי טעם וריח שמגנים עליהם מפני טורפים, מזהמים ומתחרים. בנוסף הם מקיימים יחסי סימביוזה עם מגוון רחב של מיקרואורגניזמים. פרופ' אילן מסביר ששיעור ניכר מהחומרים הפעילים בספוגים מקורם באורגניזמים אלה, שתורמים לבריאותם של הספוגים. כל אלה הפכו את הספוגים לאורך השנים למועמדים אטרקטיביים למציאת חומרים פעילים, ובכלל זה אנטיביוטיקות.

אין זה מפתיע, אם כן, שחוקרים ממשיכים לחפש מינים חדשים של ספוגים במקומות נידחים בעולם. כך עשו בשני העשורים האחרונים חוקרים מאוניברסיטת דרום פלורידה ומהאוניברסיטה של אלבמה. הם למדו את מנגנוני ההגנה של אורגניזמים ימיים שחיים בים בסביבות אנטארקטיקה, בדקו במשך השנים למעלה מאלף חומרים שמקורם באורגניזמים האלה וגילו בין השאר חומר שיעיל נגד שפעת.

במאמר שפורסם בכתב העת Organic Letters הם דיווחו לאחרונה על גילוי תרכובת בעלת פעילות יוצאת דופן נגד חיידק העל סטפילוקוקוס זהוב העמיד לאנטיביוטיקה מתיצילין (Methycillin-resistant Staphylococcus aureus, ובקיצור: MRSA). זיהום של חיידקי סטפילוקוקוס זהוב הוא תופעה שכיחה, במיוחד בבתי חולים, והטיפול בו אינו מסובך. אולם ה-MSRA פיתח עמידות לרוב סוגי האנטיביוטיקה הקיימות, ולכן הפך מסוכן, במיוחד למאושפזים שמערכת החיסון שלהם מוחלשת בגלל מחלות אחרות.

החוקרים מצאו את התרכובת בספוג Dendrilla membranosa, ונתנו לה את השם דרווינולין. בדיקות במעבדה הראו שיותר מ-98 אחוז מאוכלוסיית חיידקי MSRA מתו כשחשפו אותם לדרווינולין. בדיקות נוספות שביצעו החוקרים מעידות כי המבנה המיוחד של התרכובת מאפשר לה לחדור את ה"ביופילם" של החיידקים – מעין שכבת הגנה שעשויה מרב-סוכרים, חלבונים ו-DNA ומקיפה את החיידקים. מרבית האנטיביוטיקות הקיימות לא מסוגלות לחדור אותה ולכן אינן פוגעות בחיידקים.

עם זאת, יידרש עוד זמן עד שדרווינוליד יוכל לשמש כאנטיביוטיקה. ראשית, החוקרים מנסים עדיין להבין איך החומר פועל, ולשם כך מנסים כעת לסנתז אותו. "אי אפשר לשלוח לאנטארקטיקה דוברות גדולות, לקצור הרבה ספוגים ולשלוח אותם בחזרה לארה"ב," אומר פרופ' ג'יימס מקלינטוק (McClintock), מכותבי המאמר. בהמשך תידרש התרכובת לעבור את השלבים השונים הדרושים לפיתוח תרופה, כגון ניסויים קליניים.