מדוע נשים חולות במחלות אוטואימוניות יותר מאשר גברים? מחקר חדש מעלה הסבר אפשרי
מחלות אוטואימוניות הן התקפה של מערכת החיסון על הגוף עצמו, והן נפוצות יותר אצל נשים בהשוואה לגברים. אחד ההסברים האפשריים לכך הוא שהורמוני המין משפיעים על ההתמיינות של תאי מערכת החיסון ועל בקרתם: אסטרוגן, הורמון המין העיקרי אצל נשים, מעודד את מערכת החיסון לייצר תאים ונוגדנים, ואילו טסטוסטרון, הורמון המין העיקרי אצל גברים, מחליש אותה. למעשה, נראה שלנשים יש מערכת חיסון יעילה יותר מלגברים: התגובה החיסונית שלהן טובה ומהירה יותר נגד גורמים מזיקים ובתגובה לחיסונים.
השערות אחרות בעניין שכיחותן של מחלות אוטואימוניות כוללות הפעלה של חלבון בקרה על דלקות רק אצל נשים, או פעילות גֵנים שונה בתאים מסוימים של מערכת החיסון. מחקר חדש מציע הסבר אחר: מולקולת RNA ארוכה בשם Xist היא אחד הגורמים להופעת מחלות אוטואימוניות אצל נשים.
כרומוזום המין של תא הזרע קובע את מין היילוד. 23 זוגות כרומוזומים ובתוכם זוג כרומוזומי המין | מקור: Dee-sign, Shutterstock
שתיקת הכרומוזום
ה-DNA שלנו ארוז במבנים גדולים שנקראים כרומוזומים. לבני אדם יש 23 זוגות של כרומוזומים, ביניהם זוג כרומוזומים מיוחד שקובע מה יהיה מינו של היילוד – כרומוזומי המין. לנקבות יש שני כרומוזומי X, בעוד שלזכרים יש כרומוזום X שמגיע מהאם וכרומוזום Y שמגיע מהאב. מההרכב הזה אפשר להסיק שאין צורך בשני כרומוזומי X לצורך תפקוד תקין.
יתרה מזאת, עצם קיומו של כרומוזום X נוסף, שעשוי להכפיל את הגנים הפעילים שלא לצורך אצל נקבות, עלול לגרום לבעיה בריאותית. בשנות ה-60 של המאה הקודמת, חוקרת בשם מארי ליון (Lyon) שיערה שקיים מנגנון לנטרול אקראי של אחד מכרומוזומי ה-X בכל אחד מתאי הגוף של נקבות היונקים, כדי לפתור את הבעיה הזאת בדיוק. כיום, המנגנון שצפתה ליון נקרא השתקה של כרומוזום X, ומחקרים רבים הדגימו כיצד הוא מבטיח שרק גֵנים מכרומוזום X אחד יפעלו ויובילו ליצירת חלבונים.
תצוגה מוכרת יחסית של התופעה היא חתולות קליקו, שיש להן פרווה עם כתמים צבעוניים. הסיבה לכך היא שהגן לצבע הפרווה נמצא על כרומוזום ה-X. אם כל אחד מהעותקים של כרומוזומי ה-X מכיל הוראות לייצור פרווה בצבע אחר, הרי שבחלק מהתאים יופיע צבע אחד, ובאחרים הצבע השני.
מנגנון ההשתקה מופעל על ידי מולקולת RNA ארוכה בשם Xist. המנגנון מופעל באקראי על אחד משני כרומוזומי ה-X, וה-RNA, לצד 81 חלבונים שמצטרפים אליו, משתיק את רוב הגֵנים שעל אותו כרומוזום. לפני מספר שנים התגלה שבחלק מתאי מערכת החיסון אצל נשים מנגנון ההשתקה אינו מופעל, או שהוא פועל באופן חלקי, כך ששני כרומוזומי ה-X פעילים בתאים הללו. נשים חולות זאבת, מחלה אוטואימונית העשויה לגרום בין היתר לדלקות מפרקים, פגיעה בכליות ופריחה בעור, הראו נטייה מוגברת להשתקה כושלת כזאת. אולם האם זה כל הסיפור?
הגֵן שקובע את צבע הפרווה בחתולים נמצא על כרומוזום ה-X. חתולה צבעונית | מקור: newsony, shutterstock
החשודה הלא-מיידית
בקבוצת המחקר של הווארד צ'אנג (Chang) מאוניברסיטת סטנפורד חשדו שאולי מולקולת ה-Xist והחלבונים שאיתה הם בפני עצמם גורם סיכון למחלות אוטואימוניות, שכן חלק מהחלבונים שנקשרים ל-Xist הם חלבונים שמותקפים במקרים של מחלות אוטואימוניות אצל בני אדם. באופן טבעי מולקולת ה-Xist אינה מתבטאת אצל זכרים. לכן החוקרים החדירו בהנדסה גנטית את הגן ל-Xist לעכברים זכרים לאחד הכרומוזומים האחרים, ולא ל-X. על מנת למנוע את פעילות ההשתקה של ה-RNA, הגֵן שהוכנס חסר את החלק שאחראי לפעולת ההשתקה.
את הקשר שבין מולקולת ה-Xist למחלות אוטואימוניות החוקרים בחנו באמצעות שמן פריסטיין (pristane), שגורם למחלות אוטואימוניות אצל חלק מהמכרסמים, אך יש עכברים שעמידים להשפעתו.
כשהחוקרים בחנו את העכברים העמידים לפריסטיין, הם מצאו שבין אם הוחדר להם הגֵן ל-Xist ובין אם לאו, העכברים לא חלו במחלה אוטואימונית. כלומר, מה שגורם לעכברים המסוימים האלה להיות עמידים לפריסטיין ככל הנראה גם מגן עליהם ממחלות אוטואימוניות הקשורות ל-Xist. למרות זאת, כשהחוקרים בדקו את תאי מערכת החיסון של זכרים עם Xist, הם מצאו שחלק מתאי מערכת החיסון שלהם פעלו דווקא בדומה לתאים האלה אצל נקבות.
בשלב השני של המחקר נבדקו העכברים הרגישים לפריסטיין. הנקבות שרגישות לפריסטיין נוטות לחלות במחלות אוטואימוניות בשיעור הגבוה פי 3.5 לעומת זכרים, והן גם חולות במחלה קשה יותר בממוצע. החוקרים מצאו שחמישה מתוך שמונת העכברים הזכרים הרגישים לפריסטיין עם Xist לקו במחלה אוטואימונית קשה, בדומה לנקבות, ורק שלושה לקו במחלה קלה, כמו כל תשעת הזכרים ללא Xist. גם במקרה זה החוקרים מצאו שתאי מערכת החיסון של הזכרים עם Xist, בעיקר תאי B שמייצרים נוגדנים, דומים דווקא לתאים של נקבות, ולא לתאיהם של הזכרים ללא Xist. בעיקר הם מצאו אוכלסיית תאי B לא-נורמליים, שאופייניים בעיקר לנשים (ועכברות) מבוגרות ולחולות במחלות אוטואימוניות.
מחלות אוטואימוניות נפוצות יותר בנשים. פריחה אופיינית בצורת פרפר בחולת זאבת | מקור: wellcome collection, ויקיפדיה
מטרה לנוגדנים עצמיים
לבסוף, החוקרים אספו דגימות דם של נשים החולות במחלות אוטואימוניות ושל נשים בריאות, ובדקו אם דמן מכיל נוגדנים נגד חלבוני ה-Xist. אצל הנשים החולות נמצאו רמות גבוהות יותר של נוגדנים לחלק מהחלבונים הללו, מתוכם 28 שלא קושרו למחלות אוטואימוניות בעבר. ממצאים דומים נצפו גם אצל נקבות עכברים שנחשפו לפריסטיין, בדומה לעכברים הזכרים עם Xist.
מחקרים קודמים שחקרו את ההבדל בין נשים לגברים בשכיחות מחלות אוטואימוניות התמקדו בעיקר בהבדלים ההורמונליים ובגֵנים שבכרומוזום X. בניגוד להם, המחקר הנוכחי בחן לעומק דווקא מנגנון שמשתיק את כרומוזום X באופן טבעי. נראה שלא רק שהמנגנון הזה אחראי לחלק מההבדלים במערכת החיסון בין זכרים לנקבות, אלא שהוא עצמו משמש מטרה לנוגדנים עצמיים שגורמים למחלה אוטואימונית קשה. החוקרים מקווים שהממצאים שלהם יעזרו באבחון מוקדם של מחלות אוטואימוניות בעזרת גילוי הנוגדנים נגד חלבוני ה-Xist. מחקר נוסף על הקשר בין Xist לבין תאי מערכת החיסון (תאי B) הלא-נורמליים שמאפיינים מחלות אוטואימוניות עשוי לעזור גם בפיתוח טיפולים ממוקדים בתאים האלה.
הסרטון מסביר את מנגנון השתקת כרומוזום ה-X באמצעות אנימציות מרהיבות:
