חוקרים ממכון ויצמן למדע פענחו חלק נוסף מאחד המנגנונים שמובילים להתפתחות מחלת ALS וזיהו עוד גֵן שמעורב בה
מחקר בהובלת חוקרים ממכון ויצמן למדע גילה שמולקולת RNA קטנה (מיקרו-RNA) הפועלת בתוך תאי הגוף עשויה להסביר חלק ממנגנון התפתחות מחלת ניוון השרירים הקשה ALS. התקווה היא שאפשר יהיה לנצל את המנגנון שהתגלה כבסיס לטיפולים עתידיים.
טרשת אמיוטרופית צידית (ALS) היא מחלה ניוונית של מערכת העצבים המוטורית השולטת על שרירי הגוף. עד כה זוהו כעשרים גֵנים שקשורים למחלה, אולם המנגנון שמוביל להתפתחותה אינו ברור. הגֵנים הללו אחראים בין השאר לייצור חלבונים נוגדי חמצון או כאלה שקושרים מולקולות RNA או מובילים אותן לאורך שלוחות של תאי עצב. כעת מתברר שלא רק חלבונים פגומים עלולים להוביל למחלה, אלא גם מולקולות RNA קטנות הקרויות מיקרו-RNA.
RNA הוא שמן של כמה סוגי מולקולות שממלאות מגוון תפקידים בתהליכי תורשה, תרגום וביטוי של מידע גנטי בתאים. מיקרו-RNA היא מולקולה קטנה באורך של 22 בסיסים חנקניים בלבד, שיכולה להיקשר למולקולות RNA שליח מסוימות שתפקידן להעביר הוראות לבניית חלבונים. הקישור הזה מוביל בדרך כלל לנטרול פעולתן או לפירוקן. בתאים אנושיים יש מאות מיקרו-RNA שונים, וכל אחד מהם יכול להיקשר למאות מולקולות RNA שליח שונות.
קבוצת המחקר של ערן הורנשטיין ממכון ויצמן למדע הראתה לפני כמה שנים שאצל חולי ALS רואים ירידה בכמות מולקולות המיקרו-RNA בתאי עצב במערכת המוטורית. הם גם מצאו שמוטציות בחלבונים הקשורים להתפתחות ALS הובילו לפגיעה כללית במנגנון החיתוך שמוביל ליצירה של מיקרו-RNA בתאי העצב. אולם האם יש קשר בין המולקולות הקטנות הללו למחלה הניוונית?
הורנשטיין ועמיתיו החליטו להתרכז במולקולת מיקרו-RNA אחת שנקראת miR-218, ולחקור את הקשר האפשרי שלה ל-ALS. תוצאות המחקר, שנעשה בהשתתפות כמה קבוצות מחקר מארצות הברית ומאירופה, פורסמו בכתב העת Science Translational Medicine.
בחינה של רקמות חוט שדרה של אנשים בריאים הראתה ש-miR-218 קיים בכמות גדולה בתאי עצב מוטוריים, אולם אצל חולי ALS רמתו הייתה נמוכה. "הגענו ל-miR-218 משום שזיהינו אותו כגֵן שמתבטא בתאי העצב המוטורי בצורה ספציפית מאוד", מספר הורנשטיין. "אלו הם התאים המרכזיים במחלה, לכן ברגע שראיתי את דגם הביטוי לפני כעשר שנים ידעתי שיש פה ביולוגיה מעניינת".
אחד החולים המפורסמים ביותר במחלה שהמנגנון שלה עדיין אינו מובן. הפיזיקאי סטיבן הוקינג ז"ל | מקור: ויקיפדיה, נחלת הכלל
פוגעים בשליח
ואכן, ניסויים שנעשו על תרביות של תאי עצב מוטוריים שנלקחו מעכברים ומחולדות הראו ש-miR-218 גורם לפירוק של מולקולות RNA שליח המשמשות לייצור תעלות אשלגן – חלבונים שחשובים לפעילות החשמלית של תאי העצב. כשרמת המיקרו-RNA הזה נמוכה, התאים מייצרים יותר מדי תעלות אשלגן, והפעילות החשמלית שלהם משתבשת. גם ברקמות של בני אדם חולי ALS נצפתה רמה גבוהה של אותן מולקולות RNA שליח.
מבנה סכמטי כללי של מיקרו-RNA ממשפחת miR-218 | מקור: ויקיפדיה, נחלת הכלל
הממצאים הללו הובילו את החוקרים לבדוק אם אצל חולי ALS יש מוטציות בגֵן שאחראי על ייצור miR-218. בדיקה גנטית מצאה מוטציות כאלה, שמשבשות את בניית המולקולה, אצל 0.2 אחוז מחולי ה-ALS, פי שלושה יותר מאשר אצל אנשים בריאים. אמנם מדובר באחוז נמוך מאוד של החולים, אבל גם מוטציות בגֵנים מוכרים יותר נמצאו רק אצל 3-1 אחוזים מהחולים.
המחקר הנוכחי מהווה נדבך חשוב להבנת מחלת ALS ברמה הביוכימית והמולקולרית, וקושר זאת לממצאים גנטיים שעשויים לתרום בעתיד לרשימת הבדיקות הגנטיות שנעשות לנשים הרות. "העובדה שמוטציות כאלה נמצאו גם אצל אנשים בריאים מוסיפה כמובן למורכבות", אומר הורנשטיין. "ייתכן שחלק מהמוטציות הללו 'שקטות' או שחלק מנשאי המוטציה עוד יחלו בעתיד, או שהתדירות שבה היא מובילה למחלה היא חלקית".
הורנשטיין סיפר שהוא ממשיך את המחקר באמצעות פיתוח עכברים מהונדסים ובתאי גזע של אדם. בנוסף, miR-218 נבחנת כמועמדת לפיתוח טיפולים עתידיים, אולם הדרך לשם עוד ארוכה.
