חומר יעיל נגד אלצהיימר – בעכברים

פעילות יתר של האנזים גליקוגן סינתאז קינאז 3 (GSK-3) מקושרת למחלות רבות, כולל סוכרת, דיכאון, מחלות סרטן מסוימות, טרשת נפוצה ומחלות ניווניות של מערכת העצבים, כגון מחלת אלצהיימר. עיכוב פעילות האנזים יכולה, ככל הנראה, לטפל במחלות אלו ולשפר את מצב החולים. עם זאת, אין בנמצא חומרים המסוגלים לעשות זאת בצורה יעילה שאינה פוגעת בפעילותם של אנזימים אחרים בגוף. חוקרים מהפקולטה לרפואה באוניברסיטת תל אביב בהובלת אביטל ליכט-מורבה (Licht-Murava) ורום פז (Paz) ממעבדתה של פרופ' חגית אלדר-פינקלמן (Eldar-Finkelman) מדווחים בכתב העת Science Signaling, על סוג חדש של מעכב המפחית את פעילותו של GSK-3 ומשפר תסמיני אלצהיימר בעכברים.

מחלת אלצהיימר היא הגורם העיקרי לדמנציה (שיטיון) אצל קשישים ושכיחותה עולה עם העלייה בתוחלת החיים. המחלה חשוכת מרפא ויתכן כי המעכב החדש הוא צעד ראשון לפיתוח טיפול יעיל למחלה. המחלה מאופיינת בין היתר בהיווצרות צברים של מקטעי חלבון הקרויים עמילואיד-בטא (Aβ) ששוקעים במוח, ובסבכים של סיבי חלבון הקרוי טאו, המצויים בתוך שלוחות תאי העצב. שני מאפיינים אלו מושפעים מהאנזים GSK-3.

GSK-3 הוא קינאז, אנזים המוסיף קבוצות זרחה (פוספט) לחלבונים. אצל חולי אלצהיימר הוא מוסיף יותר מדי קבוצות זרחה לחלבוני טאו ובכך משנה את תכונותיהם וגורם להם ליצור את הסבכים הרעילים בתאי העצב. בנוסף, פעילות הקינאז מעודדת הצטברות של עמילואיד-בטא: הקינאז פוגע בפעולתו של הליזוזום, האחראי על סילוק פסולת מהתאים, ובכך מונע את פינויים ופירוקם של הצברים החלבוניים.

פעולות אלו של הקינאז הופכות אותו למטרה מפתה בניסיון לפתח טיפול לאלצהיימר. אולם, כל המעכבים שפותחו עד כה היו בעלי יעילות נמוכה או פגעו בקינאזות אחרות ולכן גרמו לתופעות לוואי קשות. בניסיון לפתח מעכב יעיל וספציפי ל-GSK-3 בחרו ליכט-מורבה, פז ועמיתיהן לשפר מעכב קודם, שפיתחה אלדר-פינקלמן. להפתעתם ושמחתם במהלך ניסיונות השיפור הם גילו מעכב מסוג חדש, חומר שנקשר ל-GSK-3 ורק לאחר שהקינאז מוסיף לו קבוצת זרחה הוא הופך למעכב פעיל, שנותר קשור לקינאז וכך פוגע בפעילותו. מאחר שהקינאז הוא זה שהופך את החומר למעכב פעיל הסיקו החוקרים כי המעכב יהיה ספציפי ל-GSK-3. אכן, החומר שגילו לא השפיע על 139 קינאזות אחרות.

ומה לגבי יעילות?

החוקרים בדקו את פעילות המעכב בתרביות תאים ובעכברים והראו כי הוא משפר את פעילות הליזוזום ומפחית זרחון של חלבוני טאו. הוא גם פעם בהצלחה בעכברים שהונדסו גנטית לבטא חלבון טאו של אדם, והפחית את זרחונו. בנוסף, נראה כי המעכב החדש בטוח לשימוש, לפחות בעכברים. מתן מנות גדולות שלו לא גרם לכל תופעות לוואי.

לבסוף בדקו החוקרים אם המעכב מסוגל לשפר תסמיני אלצהיימר. לשם כך הם השתמשו בזן של עכברים שמפתחים תסמינים דמויי אלצהיימר. בעכברים אלו מתחילים להופיע משקעי עמילואיד-בטא בגיל חודשיים ובעיות זיכרון מופיעות כבר בגיל ארבעה חודשים. החוקרים החלו לתת את החומר בטיפות אף לעכברים כאלה מגיל חודשיים עד גיל שישה חודשים. לאחר מכן עשו לעכברים מבחנים קוגניטיביים.

למשל, הם בדקו אם העכברים יעדיפו לבחון ולחקור חפצים חדשים לעומת חפצים מוכרים. העכברים שקיבלו את המעכב כטיפול העדיפו לבדוק חפצים חדשים, בעוד עכברי הביקורת שטופלו בפלצבו (תרופת דמה) לא הבדילו בין חפצים חדשים ומוכרים. הטיפול גם שיפר את החברתיות של העכברים: לעומת עכברים שלא טופלו, עכברים מטופלים העדיפו את חברתם של עכברים "זרים".

תוצאות המבחנים מראות כי הטיפול שיפר את הזיכרון ואת התנהגות החברתית של העכברים המטופלים. כמו כן, בחינת מוחם של העכברים המטופלים הראתה ירידה במשקעי עמילואיד-בטא וכן הפחתה בתגובה הדלקתית במוח.

העכברים במחקר טופלו במעכב החדש עוד לפני הופעת בעיות הזיכרון המוכרות כל כך ממחלת אלצהיימר, כלומר הם קיבלו את הטיפול כטיפול מונע. אך האם החומר מסוגל גם לשפר מצב קיים? על פי אלדר-פינקלמן ניסיונות ראשונים שלא פורסמו, בעכברים חולים בני חצי שנה, הראו אף הם שיפור ביכולות הקוגניטיביות שלהם.

כעת נותר לבדוק האם החומר יעיל גם בבני אדם. לשם כך יש צורך בחברת תרופות שתבדוק את החומר בניסויים קליניים בבני אדם. אלדר-פינקלמן סבורה שכמו בעכברים לא יהיו לחומר תופעות לוואי מיוחדות באנשים חולים, שבהם יש פעילות יתר של GSK-3. עם זאת, השלב הראשון בבדיקת תרופות נעשה לרוב על בני אדם בריאים, שרמת פעילות הקינאז שלהם תקינה. יתכן כי עיכוב האנזים באנשים כאלו יפחית את פעילותו לרמה שתגרום לתופעות לוואי, כפי שתרופות לשיפור קשב וריכוז גורמות לתופעות לוואי באנשים בריאים אך לא באנשים הזקוקים להן.

אלדר-פינקלמן מקווה כי החומר יעבור את השלב הראשון הזה בשלום, או שייבדק מראש על אנשים בעלי פעילות יתר של GSK-3, ולאחר מכן יעבור את השלבים הבאים, שיהפכו אותו לטיפול יעיל ראשון במחלת אלצהיימר.