כבר שנים ידוע שהמוח פגיע במיוחד להתפתחות של גרורות סרטניות, למשל של סרטן העור. מחקרים חדשים מצביעים על המנגנון שמאפשר את זה
סרטן הוא אחת המחלות הנוראות ביותר, ובמקרים רבים היא עדיין חשוכת מרפא. סוגי סרטן שונים תוקפים איברים שונים בגוף, ורבים מהם שולחים תאים לרקמות שכנות ויוצרים בהן גידולים חדשים שנקראים "גרורות". אחד האיברים הפגיעים להתפתחות גרורות הוא המוח, ובשל תפקידו החיוני בגוף יש לגרורות סרטניות בו השלכות קטלניות. חשוב על כן לדעת מהם המנגנונים שמאפשרים להן להתבסס ולשגשג.
מתברר שאסטרוציטים – תאי התמך של המוח שמשתתפים בתגובות דלקתיות ומהווים חלק ממחסום דם-מוח – ממלאים תפקיד מכריע בתהליך הזה. מחקר שנערך לאחרונה במעבדתה של ד"ר נטע ארז מאוניברסיטת תל אביב הראה שתאי מלנומה – הסוג הקטלני ביותר של סרטן עור – נעזרים באסטרוציטים כדי לבסס את הגרורות שלהם במוח.
החוקרים הזריקו לעכברים תאי מלנומה תחת העור ובודדו את המוחות שלהם כעבור 2-1 חודשים או כעבור 6-3 חודשים. בשני המקרים נמצאו גרורות במוח, שגדלו ככל שעבר יותר זמן מהזריקה. היווצרות הגרורות בשלבים הראשונים לוותה בעלייה בחדירות של כלי דם הנמצאים במחסום דם-מוח, וזה כנראה מה שאפשר לתאי הסרטן "להסתנן" למוח.
החוקרים מצאו שבמוחות של חולים שהכילו גרורות של מלנומה, הן הוקפו באסטרוציטים פעילים – עדות לתגובה דלקתית סביבן. למעשה, במוחות העכברים שהוזרקו להם תאי מלנומה נראו אסטרוציטים פעילים כבר בתוך 4-2 שבועות, כלומר לפני שנוצרו הגרורות עצמן. האסטרוציטים האלה הגבירו את ההפרשה של חומרים מתווכי דלקת, ומכאן שתהליך דלקתי במוח, שקשור להפעלת אסטרוציטים, מתרחש בשלב מוקדם בתהליך יצירת הגרורות.
החוקרים שיערו שתאי הגידול שמצליחים להסתנן למוח מפעילים את האסטרוציטים על ידי הפרשת חומרים שמעוררים אותם. כדי לאשש את ההשערה בדקו אם אפשר להפעיל אסטרוציטים במוחות נורמליים באמצעות תמיסה שתאי הגידול צמחו בה, ולכן מכילה את החומרים שהם מפרישים. באסטרוציטים הנורמליים שהושרו בתמיסה מתאי הגידול חלה עלייה בביטוי גנים שאחראים על ריפוי פצעים במערכת העצבים. המסקנה הייתה שאותם מנגנונים שמופעלים בעת נזק לרקמה ודלקת במערכת העצבים פעילים גם בתהליך של יצירת גרורות במוח.
נראה, אפוא, שתאי מלנומה משפיעים על תאי המוח. אך האם קיימת גם השפעה הפוכה? מתברר שתאי מלנומה שנזרעו בתרבית בנוכחות אסטרוציטים גדלו מהר יותר מתאי מלנומה שנזרעו בהיעדר אסטרוציטים. במוח, הזרקה של תאי מלנומה יחד עם אסטרוציטים גרמה לפגיעות גדולות יותר מאשר ללא אסטרוציטים, כנראה כתוצאה מגידול מהיר יותר של תאי מלנומה במוח בנוכחות האסטרוציטים. בפגיעות הגדולות יותר הייתה גם עדות לגיוס ולהפעלה של אסטרוציטים מרקמת המוח שאליה חדרו תאי המלנומה.
מנגנוני הגידול
נראה אם כן שתאי מלנומה מגבירים את החדירות של כלי דם, גורמים לגיוס והפעלה של אסטרוציטים ולתגובה דלקתית במוח, ושהאסטרוציטים המופעלים מאיצים את צמיחת הגרורות על ידי הפרשת חומרים מתווכי דלקת. כאן נשאלת השאלה: האם יש מנגנונים נוספים שבאמצעותם אסטרוציטים מאיצים את התבססות הגרורות?
מחקר מהשנה שעברה מספק תשובה חלקית לשאלה. צוות החוקרים, מאוניברסיטאות באוסטרליה, ארה"ב וטייוואן, התמקד בהשפעת האסטרוציטים על חלבון אנטי-סרטני בשם PTEN, שכמותו פחתה בגרורות סרטניות במוח. בנסיון להבין אלו תאים במוח עשויים לגרום לירידה הזאת גודלו התאים הסרטניים בתרבית יחד עם אסטרוציטים, וכן עם תאים מרקמות חיבור. נמצא שהאסטרוציטים גרמו לירידה כפולה לפחות בכמות ה-PTEN בסוגי סרטן שונים, לרבות מלנומה, ואילו התאים מרקמות החיבור לא השפיעו כמעט בכלל.
התברר שהאסטרוציטים מפחיתים את כמות ה-PTEN באמצעות מולקולות RNA קטנות שנקראות מיקרו-RNA.שתפקידן הוא לחתוך את הRNA-שליח לאחר השעתוק וכך למנוע את תרגומו לחלבון, מעין מנגנון בקרה על ייצור חלבונים. החוקרים הסיקו את זה מכך ששיתוק פעילותן של מולקולות המיקרו-RNA באסטרוציטים בלבד העלה מחדש את רמת ה-PTEN. זאת ועוד: שיתוק המיקרו-RNA צמצם גם את נפח הגידול במוח. מכאן עולה שיש קשר הפוך בין כמות ה-PTEN לממדי הגידול: ככל שכמות ה-PTEN גדולה יותר הגידול קטן יותר, ולהפך – מה שמצביע על אפשרות לקשר סיבתי בין השניים.
עדיין נשאלת השאלה, איך דיכוי PTEN מסייע להתבססות הגרורות? מתברר שהוא מדכא את ההפרשה של חומר בשם CCL2, שמגייס לסביבת הגידול תאים של מערכת החיסון, ואלה מונעים בתורם מתאי הגידול למות וכך מאפשרים להם לשגשג. ואכן עכברים שהוזרק להם PTEN יחד עם תאים סרטניים שרדו זמן רב יותר מעכברים שהוזרק להם חלבון ללא פעילות אנטי-סרטנית. גם שיתוק ישיר של CCL2 האריך את משך חיי העכברים – ראיה נוספת לכך שדיכוי של CCL2 הוא התוצאה של פעילות PTEN.
נראה אם כן שתאים סרטניים, ובפרט תאי מלנומה, מעמיקים את אחיזתם במוח על ידי הרס מנגנוני ההגנה של המוח – למשל, מחסום דם-מוח, וגם על ידי רתימת התאים המקומיים לצרכיהם, כך שבמקום למלא את ייעודם הם מסייעים לפולש. עם זאת, לא ברור עדיין מדוע קל יותר לתאי הסרטן לשלוח גרורות לאיברים מסוימים מאשר לאחרים, או מדוע סוגי סרטן מסוימים מצליחים בכך יותר מאחרים. כך או כך, ההבנה אלו תאים במוח מסייעים להתבססות הגרורות וכיצד הם עושים את זה פותחת פתח לאפשרויות טיפוליות חדשות בעתיד.
