להיטפל אל הטפיל

מאז הופעת מגפת האיידס במערב וגילוי נגיף ה-HIV הגורם לה, בחנו את הנגיף מדענים רבים בתקווה לשפר את דרכי הטיפול בנדבקים. עם השנים המחקר הניב הצלחות והוביל לפיתוחן של תרופות המאפשרות לאנשים שנדבקו בנגיף, הקרויים נשאים, לחיות חיים תקינים ובריאים בלי להגיע להתפרצות של המחלה. טיפולים כאלה תדירים במדינות המפותחות, אך במדינות עולם שלישי אינם נפוצים, ועל כן מגפת האיידס טרם נבלמה בהן והיא ממשיכה להתפשט ולהמית רבים. במאמר חדש ופורץ דרך, חוקר אמריקאי בשם ליאור ויינברגר (Weinberger) מציע להילחם בנגיף בשיטותיו של הנגיף עצמו. החוקר ועמיתיו יצרו נגיף HIV מהונדס, והראו שהוא מתחרה בנגיף הטבעי ויכול למנוע את התפרצות המחלה בקופים.

לאורך מיליוני שנים מתקיימים בני האדם לצידם של בני לוויה קטנים במיוחד - הנגיפים, טפילים מוחלטים שמסתמכים לחלוטין על המנגנונים של תאים חיים לצורך תפקודם. אם נבחן אותם מקרוב נגלה שהם פשוטים מאוד ומורכבים מחומר גנטי המוקף במעטפת חלבונית, אין להם דרך משל עצמם לייצר חלבונים הנחוצים לקיומם, והם עוברים מאדם לאדם ומתא לתא ללא שליטה על תנועתם. כשהם פוגשים בתא מאכסן היכול לספק את צורכיהם, הם חודרים לתוכו ומשתלטים על מנגנוני החיים שלו, והופכים אותו בסופו של דבר לבית חרושת לייצור והפצה של נגיפים חדשים.

שלל עצום של נגיפים מדביקים אותנו, וחקר קפדני שלהם גילה לנו עד כמה הם מגוונים ומתוחכמים. מיליוני שנים של אבולוציה לצד בני האדם דחפו אותם לפתח אסטרטגיות ייחודיות שמאפשרות להם לחמוק ממערכת החיסון שלנו ולהשתלט בנקל על תאים הגדולים מהם בהרבה.

מדביקים את התא המאכסן והופכים אותו לבית חרושת לייצור נגיפים חדשים. צילום מיקרוסקופ אלקטרונים צבוע של חלקיקי נגיף HIV רבים (כחול) משתכפלים בתא מערכת החיסון (אדום) ויוצאים ממנו | צילום: NIAID, Flickr

תנודותיו של נגיף

בשנות ה-40 של המאה הקודמת, מדען דני בשם פרבן פון מגנוס (von Magnus) חקר את נגיף השפעת. הוא שם לב לכך שאם מגדלים את הנגיפים לאורך זמן, מתקבלות עליות וירידות במספר הנגיפים החדשים התקינים בדוגמה, כלומר היכולת של הנגיפים להדביק עולה ויורדת במחזוריות. תופעה זו, שלימים תיקרא "תופעת פון מגנוס", נובעת מריבוי המוטציות המתרחשות במטען הגנטי של הנגיפים החדשים שנוצרו בתא המודבק. 

מוטציה היא שינוי ברצף של החומר הגנטי, שעשוי להביא לשינוי בחלבונים שהתא מייצר בעקבות ההדבקה. בגלל השיעור הגבוה של המוטציות שהנגיפים החדשים עוברים בתאים המודבקים, מתקבלים נגיפים שונים זה מזה. בעוד שחלק גדול מהם נשאר תקין ומתפקד, בחלקם חלו מוטציות שהפכו אותם לפגומים. בחלק מהמקרים הנגיפים הפגומים הללו, הקרויים DIP, ראשי תיבות של Defective Interfering Particle, אינם מסוגלים לגרום לתא לייצר את החלבונים הנגיפיים שהם זקוקים להם לצורך התרבותם. חלבונים כאלה, למשל חלבוני המעטפת וחלבונים המשמשים לשכפול של החומר הגנטי, עדיין מיוצרים על ידי הנגיפים התקינים, וה-DIP משתמשים בהם לצורך ההתרבות. כך למעשה הם מתנהגים כטפילים של הטפילים, ומתחרים בנגיפים התקינים על השימוש במשאבים. התחרות מביאה לירידה ביכולת ההדבקה שתיעד פון מגנוס.

לפני כ-15 שנים, ויינברגר מאוניברסיטת קליפורניה בסן פרנסיסקו (UCSF) החל במסע להרחיב את מחקר ה-DIP. הרעיון שלו היה מורכב ומהפכני, ובמבט ראשון נראה קצת מרתיע: הוא רצה להשתמש בתופעת פון מגנוס כדי להכניע את נגיף ה-HIV שמחולל את האיידס. בעזרת הנדסה גנטית הוא יצר נגיף HIV פגום שעשוי להתחרות בנגיף התקין ולפגוע ביעילותו. במאמר חדש שפורסם בכתב העת המדעי Science הוא מראה שהדבר אפשרי, ומדגים כיצד חשיבה מחוץ לקופסה יכולה להביא לתגליות מדעיות חשובות.

הנגיף חודר לתאי מערכת החיסון ולבסוף פוגע בהם. צילום מיקרוסקופ אלקטרונים צבוע של חלקיקי נגיף HIV (אדומים) יוצאים מתא מערכת החיסון, תא T (כחול) | צילום: NIAID, Flickr

נגיף ה-HIV ואיידס

נגיף ה-HIV עובר מאדם לאדם דרך הדם ונוזלי גוף אחרים, בעיקר באמצעות מגע מיני לא מוגן, מאם לעוברה או על ידי שימוש משותף במזרקים. ברחבי העולם כיום כ-39 מיליון בני אדם נושאים את הנגיף ויותר ממיליון אנשים חדשים נדבקים בו מדי שנה. בניגוד לרוב הנגיפים האחרים, שהגוף מצליח בסופו של דבר לחסל, נגיף ה-HIV מדביק את האדם לשארית חייו, ופרט למקרים נדירים ביותר לא ייעלם באופן טבעי. הוא נכנס לתאי מערכת החיסון ויכול להישאר בהם רדום למשך תקופה קצרה או ממושכת. בשלב כלשהו הנגיף מתעורר ומתחיל לשכפל את עצמו, ולהרוג במהרה תוך כדי כך את התאים שהדביק. כך מתפתחת אצל הנשא תסמונת הכשל החיסוני הנרכש, הקרויה איידס, המאופיינת בקריסה של מערכת החיסון. הפגיעה שסופגת מערכת החיסון מובילה לכך שזיהומים שהגוף בדרך כלל מתמודד איתם בקלות, כדוגמת נגיף השפעת, הופכים לקטלניים. לכן, ללא טיפול, איידס הוא מחלה סופנית שתביא למותו של החולה בתוך כשלוש שנים מהתפרצותה.

בעבר לא הייתה לרפואה דרך להתמודד עם הנגיף, אך לשמחתנו כיום המצב שונה. גם אם אי אפשר להעלים את הנגיף מגוף האדם המודבק, בהחלט ניתן לדכא את התפרצות הנגיף בגופו. טיפול תרופתי קבוע הקרוי "אנטי רטרוויראלי", שאותו נוטלים נשאי HIV מדכא את רמות הנגיפים בדמם והם יכולים לנהל אורח חיים רגיל, ללא חשש מהתפרצות מחלת האיידס. שימוש נכון, כלומר הקפדה על נטילה רציפה ועקיבה של התרופות, מביא לירידה כה משמעותית ברמת הנגיף, עד כדי כך שהמטופלים לא יכולים להדביק אנשים שאיתם הם באים במגע מיני. לעומת זאת, במדינות עולם שלישי המצב רחוק מלהיות ורוד. לא לכולם יש גישה לתרופות הללו, ושיעור התמותה מאיידס שם נותר גבוה. כך לדוגמה בדרום אפריקה מתו בשנת 2023 כ-50 אלף אנשים מסיבות הקשורות ל-HIV.

פתרון יצירתי לבעיה קשה

הפתרון שמציע המחקר החדש יוכל לסייע גם לאנשים שאין להם גישה קבועה לתרופות. במשך תקופה ארוכה החוקרים ערכו ניסויים שבהם הם הסירו בהנדסה גנטית חלקים שונים בגנום – החומר הגנטי – של הנגיף, במטרה למצוא את האזורים המדויקים שיש להסיר כדי לקבל נגיף לא מזיק שישתמש בחלבונים שמייצרים נגיפי HIV בתא, אך לא יגרום לתא לייצר אותם בעצמו. לנגיף המהונדס המבוסס על אותם נגיפי DIP, ה"טפילים" של הטפיל, הם קראו TIP, ראשי תיבות של Therapeutic Interfering Particle. לאחר הזרקה בודדת של נגיף TIP תתחיל תחרות שלו מול הנגיף הטבעי, תחרות שתימשך לאורך זמן ללא צורך בהזרקות נוספות. בנוסף לכך, הנגיף המהונדס יוכל לעבור מאדם לאדם לצידו של הנגיף המקורי באותן דרכי הפצה. לגישה כזאת, שמייתרת את הצורך בטיפולים תכופים, יש יתרון ניכר במדינות לא מפותחות. התקווה היא שאנשים שייחשפו לנגיף המהונדס יהיו נשאים לשארית חייהם הן של HIV והן של TIP, כך ש-TIP יתחרה בנגיף ה-HIV על משאבים, ימנע התרבות לא מבוקרת שלו ואת התפרצות מחלת האיידס.

זריקה בודדת של נגיפי HIV פגומים מהונדסים גנטית הגנה על קופים מהתפרצות מחלה דמוית איידס. אח אוחז במזרק | צילום: OHSU/Christine Torres Hicks

כדי לבחון את השיטה, ראשית החוקרים בדקו במעבדה את השפעת נגיפי TIP בתאים אנושיים מתורמים. הם הדביקו את התאים ב-TIP וגם ב-HIV וראו שאכן התחרות ביניהם הפחיתה את רמות נגיפי ה-HIV בתרביות התאים. 

לאחר מכן הם רצו לבחון את היתכנות השיטה בקופים. קופים משמשים חיית מודל מוצלחת בתחום ה-HIV/איידס מכיוון שהם פגיעים לנגיף ה-SIV, הדומה במידה רבה לנגיף ה-HIV שמדביק בני אדם. החוקרים הדביקו קופים בגרסה אלימה וקטלנית במיוחד שלו, שנקראת SHIV, שילוב של SIV עם HIV אנושי, שמייצרת את חלבוני המעטפת הייחודיים לנגיף שפוגע בבני האדם. בטרם ההדבקה בנגיף הקטלני, חלק מהקופים הודבקו ב-TIP, והחוקרים עקבו אחריהם ובחנו את נטייתם לפתח מחלה. התוצאות היו מרשימות: רמתו של נגיף ה-SHIV בגופם של הקופים שקיבלו את הטיפול ירדה פי עשרת אלפים והביאה להורדה משמעותית בסימני המחלה. בתוך 30 שבועות מת קוף אחד מששת הקופים שקיבלו TIP לעומת שלושה קופים מארבעת הקופים שלא קיבלו TIP.

האסטרטגיה שמציע המאמר החדש היא ניסיונית, ועוד לא מיושמת בפועל. בטרם תנוסה בקרב בני אדם, צריך לשקול גם סיכונים אפשריים מהשימוש בה. ראשית יש להביא בחשבון ש-TIP, גם אם אינו מסוגל להשתכפל ולתפקד כנגיף של ממש, עדיין ישתלב בחומר הגנטי של האנשים שיקבלו אותו. לא ניתן לחזות מראש במדויק היכן ישתלב ואם יהיו לכך השלכות שליליות בעתיד, כמו למשל התפתחות של סרטן. שנית, יש סיכוי שהזרקת ה-TIP בבני אדם תביא לתגובה דלקתית משמעותית ותסכן את בריאותם של המטופלים. מסיבות אלה, יש לעקוב בקפידה ולאורך זמן אחר ההשפעה של הטיפול החדש על בני אדם ולוודא שהוא עומד בכללי האתיקה ואינו מסכן אותם יתר על המידה. 

בריאיון לאתר Science סיפר ויינברגר שבהמשך אכן ייערכו ניסויים נוספים כדי לאשש את תוצאות המחקר הנוכחי ולבחון את בטיחות הטיפול. תחילה ייערכו ניסויים נוספים בקופים, שיודבקו ב-TIP לאחר שכבר הודבקו בנגיף ה-SIV. אחריהם מתוכנן גם מחקר בבני אדם, שייערך במתנדבים נשאי HIV ומטרתו להדגים את יעילות השיטה. בשל הסכנות האפשריות של הטיפול, השלב הראשון של המחקר יכלול נשאי HIV מתנדבים שהם גם חולים במחלות סופניות. מובן שחשוב להתקדם בזהירות ובאחריות, עם זאת, במדע חשוב גם לכוון גבוה. יש לקוות שבעתיד הנגיפים המהונדסים יעזרו לנו להתמודד מול נגיף ה-HIV ואולי אף מול נגיפים נוספים שכיום אין להם מזור.