טיפול ניסיוני בעריכה גנית בתאי דם לבנים של עכבר חי מעורר תקוות לפיתוח טיפול למחלות חשוכות מרפא
נגיף ה-HIV פולש לתאי הדם הלבנים של החולה, מתרבה בתוכם והורס אותם. עם הזמן וללא טיפול מערכת החיסון נחלשת ובסופו של דבר החולים מפתחים איידס, ומתים מזיהומים שאדם בריא יכול להתגבר עליהם. על פי הערכות, מאז שהמחלה אובחנה לראשונה בראשית שנות ה-80 של המאה הקודמת, היא גבתה את חייהם של עשרות מיליוני בני אדם בכל רחבי העולם. במדינות עניות, במיוחד באפריקה, היא הפכה למגפה של ממש.
למרות ההתקדמות המשמעותית שחלה בעשורים האחרונים ביכולת לטפל במחלה ולהאריך במידה ניכרת את חיי החולים בעזרת טיפול תרופתי, שמקשה על הנגיף להתרבות, עדיין מדובר במחלה חשוכת מרפא. אחד האתגרים הגדולים שהנגיף מציב בפני מערכת החיסון הוא היכולת שלו להשתנות ללא הרף ועל ידי כך לחמוק ממנה. היכולת הזאת נובעת משינויים אקראיים (מוטציות) בחומר התורשתי שלו, שחלקם פוגעים בתפקוד הנגיף, אבל חלקם מסתיימים ביצירת עותקים תקינים של הנגיף אך שונים מהמקור, שנקראים "וריאנטים". התוצאה היא מגוון גדול של עותקים שונים במקצת זה מזה של הנגיף בתוך גופו של הנשא. מערכת החיסון לא מצליחה לעמוד בקצב השינוי של הנגיף וללמוד את כל הווריאנטים החדשים, וכך הוא מצליח להמשיך להתרבות ולהשמיד תאי דם לבנים.
כך בדיוק נראית האבולוציה, שינויים קטנים ואקראיים שעומדים למבחן הברירה הטבעית. שינויים מוצלחים ממשיכים הלאה ומתבססים באוכלוסיית הנגיפים, בשעה ששינויים לא מוצלחים נעלמים. כאן נגיף ה-HIV עובר אבולוציה מהירה במהלך מירוץ החימוש שלו מול מערכת החיסון וכך מצליח להערים עליה.
גולת הכותרת של חקר המחלה הם המאמצים לפתח חיסון יעיל שיאפשר לגוף האנושי לזהות את הנגיף ביעילות ולחסל אותו. לשם כך מחפשים אזורים שמורים במבנה הנגיף, כלומר אזורים חיוניים לתפקודו, שכל שינוי בהם יפגע בנגיף ולכן צפוי שהם יישארו זהים בכל הווריאנטים התקינים שלו. אחד הכיוונים המובילים כיום במאמץ הזה הוא יצירת נוגדנים מנטרלים שמזהים אזור רחב יחסית בנגיף. נוגדנים כאלה מסוגלים לזהות טווח רחב יחסית של וריאנטים ולנטרל אותם. לעתים נדירות הם מתפתחים ספונטנית אצל בני אדם המודבקים בנגיף, אבל בדרך כלל זה קורה רק אחרי שנים רבות.
בשיטה העיקרית שנבדקת כיום לפיתוח חיסון נגד HIV, מלמדים את מערכת החיסון לייצר את הנוגדנים הללו על ידי סדרה של חיסונים שמובילה לאורך זמן להופעת הנוגדנים הרצויים. בניסויים על בעלי חיים זה עובד לא רע. בשנת 2021 הסתיים ניסוי קליני ראשון בבני אדם, של חברת התרופות מודרנה, שהראה ממצאים מבטיחים. עם זאת, ניסיונות אחרים לפיתוח חיסון יעיל העלו עד כה חרס.
סרטון הסבר על נוגדנים מנטרלים רחבים נגד HIV. | המיזם העולמי לחיסון נגד HIV (IAVI):
התערבות פעילה
מחקר חדש, בהובלתם של עדי ברזל ותלמיד המחקר אלסיו נחמד מאוניברסיטת תל אביב, בשיתוף חוקרים ממכון דותן של אוניברסיטת תל אביב ובית החולים איכילוב, מנסה לתקוף את הבעיה מזווית אחרת. במקום להניח למערכת החיסון ללמוד את הנגיף בכוחות עצמה בתהליך סיזיפי וארוך, ניסו החוקרים לערוך, בתוך הגוף, את החומר הגנטי של התאים מייצרי הנוגדנים במערכת החיסון, שנקראים תאי B, וכך ללמד אותם ישירות איך לייצר את הנוגדנים הנדירים הללו.
המחקר נערך על עכברים, שחוסנו באמצעות חלבון נגיפי כדי לדמות מצב שבו הם נדבקו בנגיף. לאחר מכן הדביקו אותם בנגיפים מהונדסים גנטית ממשפחת AAV, שאינה גורמת למחלה, במטרה לערוך באמצעותם את החומר הגנטי של התאים מייצרי הנוגדנים. לבסוף, חיסנו את העכברים עוד כמה פעמים, כדי להפעיל את התאים המהונדסים, ולדמות חשיפה חוזרת של מערכת החיסון לנגיף HIV, כפי שקורה אצל נשאי HIV.
על מנת לראות שהתהליך עובד, היו החוקרים צריכים להראות שהוא אכן מביא ליצירת נוגדנים פעילים, שהידע הוטמע בתגובה החיסונית ובזיכרון החיסוני, וכמובן שהוא בטוח לשימוש. לשם כך הם התמקדו בכמה מדדים. ראשית הם בדקו שההדבקה בנגיף המהונדס אכן מובילה לייצור הנוגדנים הרצויים ושהנוגדנים מסוגלים לנטרל את הנגיף בתנאי מעבדה. לאחר מכן הם הראו שהתאים נדדו לאזורים שבהם הם מתבגרים בטחול, כמו בתגובה חיסונית רגילה, ובהמשך הפכו לתאים מפרישי נוגדנים. דבר כזה מעיד שמערכת החיסון מניחה שהם נחשפו למחולל המחלה האמיתי והחלו לייצר נוגדנים מתאימים.
תאים ממח העצם אשר מפרישים את הנוגדן כנגד HIV. | צילום: אלסיו נחמד
כמו בכל טיפול שמשתמש בהנדסה גנטית, קיים החשש שהוא יעשה שינויים גם בתאים אחרים, שיכניס אותם במקום שגוי ב-DNA או שיחולו טעויות בתהליך שיגרמו למוטציות לא רצויות ולסיבוכים. כדי לצמצם את הסיכון, וגם מאילוצים טכניים, הוחלט לפצל את מנגנון העריכה לשניים ולהדביק את העכברים בשני נגיפים מהונדסים, כך שרק תא שהודבק בשניהם יחד יוכל לעבור עריכה גנטית. הדרישה הזאת צמצמה מאוד את כמות התאים המהונדסים בגוף העכברים. כאמצעי בטיחות נוסף החדירו לגֵן קוד שמאפשר את ייצור הנוגדן רק בתאים המיועדים לכך, כך שגם אם תא אחר הודבק בכל זאת בשני הנגיפים, הוא לא אמור להשתנות בעקבות זה.
בסופו של דבר רק מעט מאוד תאי דם לבנים עברו את ההתאמות הדרושות והחלו לייצר נוגדנים בפועל. אבל כאן נכנסה לפעולה מערכת החיסון עצמה. גם בתגובה חיסונית רגילה כלפי גורם זר הפולש לגוף, קורה לא פעם שרק תאים בודדים מזהים את הפולש ומופעלים, אבל אז הם מתרבים ויוצרים צבא של תאי דם לבנים שיודעים לפעול נגדו. כך קרה גם בניסוי על העכברים. התאים המהונדסים שנחשפו לחלבון הנגיפי התרבו וייצרו נוגדנים כצפוי.
"אף אחד לא עשה עד כה עריכה גֵנית של תאי דם לבנים בגוף, ויש לזה השלכות רבות. מדובר בכלי חזק שרבים עוד צפויים להשתמש בו", אמר ברזל לאתר דוידסון. בשלב הבא החוקרים מתכוונים להמשיך למחקר על קופים, בתקווה להמשיך ממנו לבני אדם. "הטיפול יכול להלכה להתאים גם להגנה ממחוללי מחלה נוספים, מחלות אוטואימוניות ואף סרטן", הוסיף. למרות הפוטנציאל של טיפול כזה גם אם יצלח את השלבים הקליניים הוא לא צפוי להיות פתרון מדף למחלות רבות בשל עלותו הגבוהה.
ד"ר עדי ברזל ואלסיו נחמד| באדיבות אוניברסיטת תל אביב
אף שכבר קיימים כיום טיפולים שכוללים הנדסה גנטית של תאי דם לבנים אנושיים, הם דורשים הליך מורכב שבמהלכו מוציאים את התאים הדרושים מהדם, עושים בהם את השינויים הנחוצים במעבדה, מרבים אותם ולבסוף מחדירים אותם בחזרה לגוף החולה. פה הודגמה עריכה של החומר הגנטי בתאי דם לבנים בתוך גוף חי. עם זאת חשוב לזכור שעדיין מדובר בשלב מוקדם בניסויים על עכברים בלבד ובחלק אחד של המנגנון החיסוני, אספקטים נוספים צריכים להבדק. כדי לדעת שהטיפול באמת יעיל במניעת הדבקה ובטיפול במחלה עצמה נצטרך לחכות לפחות עד שיתקבלו תוצאות חיוביות בניסויים בקופי אדם עם נגיף פעיל.
