מחקר חדש: התזמון של שילוב טיפולים נגד סרטן עשוי לקבוע את מידת היעילות שלו
בשנים האחרונות פותחו יותר ויותר תרופות וטיפולים נגד סרטן, מה שהביא גם להרחבת המחקרים הבסיסיים והקליניים בדבר הפוטנציאל של שילובי תרופות. מכיוון שסרטן אינו מחלה אחת אלא קבוצה של מחלות, תרופות שונות פועלות על מנגנונים שונים המעורבים בתהליך הסרטני, ושילוביהן עשויים להיות יעילים יותר מאשר שימוש נפרד בכל תרופה. צוות חוקרים מבית הספר לרפואה של אוניברסיטת הרווארד בארה"ב מדווח כעת בכתב העת Science כי לא רק שילוב התרופות עשוי לשפר את המאבק בסרטן, אלא גם התזמון שלו.
החוקרים מהמחלקה לביולוגיה של מערכות, בהובלת פרופ' גלית להב וד"ר שנג-הונג צ'ן (Chen), התמקדו תחילה בפעילות של גן מוכר וידוע – p53. הגן הזה מופעל בעקבות נזק ל-DNA, והוא שולט על פעילותם של גנים רבים אחרים בתא. אם הנזק בר-תיקון, הוא עוצר את חלוקת התא ומפעיל מנגנוני תיקון של החומר הגנטי. אם הנזק נרחב, p53 מפעיל תהליכים הגורמים לאפופטוזיס – מעין "התאבדות" של התא. לכן, כשנגרם נזק ל-DNA של התא, רמת הפעילות של p53 מתגברת מאוד.
מכיוון ש-p53 מגן על הגוף מסרטן, גידולים רבים משתיקים את פעילותו. אחד המנגנונים המרכזיים להשתקה הוא גן בשם MDMX, שתוצריו גורמים להרס הפעילות של p53. החוקרים בחנו תרביות של תאי סרטן השד ורצו לבחון איך השתקה של MDMX משפיעה על הפעילות של p53. כצפוי, ביממה הראשונה לאחר ההשתקה חלה עלייה ניכרת ברמת הפעילות של הגן שאמור לפעול בתגובה לסרטן. אולם לאחר מכן התחילו מחזורים של עליות וירידות בפעילותו.
"אנו מודדים את הפעילות באמצעות חלבונים פלואורוסצנטיים, הזורחים כשהם מגיבים עם תוצרי הגן, וממש אפשר לראות במיקרוסקופ את התרביות נדלקות וכבות במשך שעות", מסבירה להב.
הניסויים האלה נועדו לבחון את האפשרות לשילוב בין שני טיפולים לסרטן. אחד הוא טיפול המגביר את הפעילות של p53, כמו הקרנות שגורמות לנזק ב-DNA. השני הוא השתקה של MDMX, כדי לאפשר פעילות מירבית של p53.
כיום אין תרופות נגד תוצרי הגן MDMX, לכן החוקרים משתיקים אותו בצורה גנטית (באמצעות רצפי RNA קצרים). החוקרים הופתעו לגלות כי לתזמון הטיפול המשולב יש השפעה עצומה על הצלחתו. כשהתאים טופלו בהקרנה 12 שעות לאחר ההשתקה של MDMX, ההצלחה הייתה מסחררת – p53 נכנס לפעולה במלוא המרץ ו-95 אחוז מהתאים הסרטניים בתרבית מתו בעקבות פעילותו. לעומת זאת, אם ההקרנה בוצעה 48 שעות אחרי השתקת הגן, הפעילות האנטי-סרטנית הייתה חלשה מאוד ופחות מ-20 אחוזים מהתאים מתו.
"ההבדל בעיתוי היה מדהים", אומרת להב. "בתזמון אחד קיבלנו סינרגיה של שני הטיפולים, שהשמידה כמעט את כל התאים, ובתזמון אחר הפעילות הפכה אנטגוניסטית ושני הטיפולים יחד היו יעילים פחות מאשר כל אחד מהם בנפרד".
כל שעה משפיעה. פרופ' להב (משמאל) וד"ר צ'ן. צילום באדיבותם
שני מסלולים אל העתיד
מכיוון שהניסויים נעשו בתרביות תאים, החוקרים ביקשו לבדוק אם אפשר להשיג תוצאות דומות גם בבעלי חיים (in vivo). בינתיים, כאמור, אין תרופה שיכולה להשתיק MDMX, לכן האפשרות לשחזר את הניסוי ביצור חי מוגבלת למדי. אולם בדיקות של רמות ה-p53 בעכברים בעקבות נזקים ל-DNA מעלות כי תאי העכבר מתנהגים כמו התאים בתרבית – כלומר הרמות עולות ואז נכנסות למחזור של עליות וירידות. הממצאים האלה מעוררים תקווה שטיפול משולב ומתוזמן היטב ישיג תוצאות טובות גם בעכברים, ובהמשך כמובן גם בבני אדם.
כעת ממשיכה המעבדה של להב לקדם את המחקר בשני כיוונים. "במישור הקליני אנו עובדים עם חברת התרופות Novartis על יישומים אפשריים של הממצאים שלנו. אחד מהם יהיה כנראה שימוש בתרביות האלה ובתבנית הטיפול כפלטפורמה לסריקת חומרים אפשריים להשתקת MDMX, כדי לחפש תרופה יעילה למטרה הזו", היא מסבירה. "במישור של המחקר הבסיסי אנו מנסים לפענח את המנגנון הגורם לשינויים בפעילות של p53 לאורך זמן. אם נבין את הסיבה לשלבים השונים בפעילותו, נוכל בוודאי לנצל את הידע הזה בעתיד לפיתוח טיפולים יעילים, או לפחות לתזמן ביתר יעילות את הטיפולים הקיימים".
המחקר של להב ועמיתיה, מצטרף למחקר שפרסמו מדענים ממכון ויצמן למדע בראשות פרופ' יוסף ירדן ב-2014. ירדן ועמיתיו גילו שסרטן שד אצל עכברים מתפתח מהר יותר בשעות הלילה, ועל כן מתן התרופה בלילה עשוי להיות יעיל יותר בבלימת התפתחותו של הגידול.
שני המחקרים האלה ממחישים את הפוטנציאל הרב הטמון בהבנה טובה יותר של הדינמיקה של תהליכים סרטניים. כך נוכל להתאים לגידול לא רק את התרופות והטיפולים המתאימים ביותר, אלא גם לתת אותם בעיתוי נכון, כשהגידול פגיע במיוחד או כשהשילוב ביניהם יביא לתוצאות הטובות ביותר.
