לתקן את הגֵן,
לעצור את הדימום

ניסוי קליני מבטיח בטיפול גֵני שנועד לרפא את הסוג הנפוץ ביותר של מחלת ההמופיליה עשוי להקל מאוד על החולים, שכיום חייבים להזריק לעצמם באופן קבוע חלבון הדרוש לקרישת דם. הטיפול, שניתן בעירוי חד-פעמי לווריד, מכיל טריליוני נגיפים מנוטרלים שהונדסו גנטית כדי שישאו בתוכם את ההוראות לייצור החלבון החסר.

המופיליה (דממת) היא מחלה תורשתית נדירה שנובעת מפגם בגֵן המעורב בתהליך קרישת הדם. כתוצאה מכך גופם של החולים לא מייצר כמות מספקת של חלבונים בשם "פקטורי קרישה", שתפקידם להניע שרשרת של תהליכים שבסופם נוצר בכלי הדם קריש המיועד לעצור דימום. במקרים חמורים במיוחד, ייצור החלבונים הללו בגוף מושבת לחלוטין. עקב המחסור בו, החולים עלולים לסבול מדימומים מסוכנים מכל שריטה או חבלה קלה, וכן מדימומים ספונטניים, אפילו ברקמות עמוקות. הדימומים הללו פוגעים בין השאר במפרקים ובגפיים וגורמים כאבים כרוניים. מכה בראש עלולה במקרים חמורים להוביל לדימום במוח, הקאות, חולשה, פרכוסים וסיבוכים מסכני חיים.

המופיליה היא תופעה משפחתית שפוגעת בעיקר בבנים לאמהות נשאיות, מכיוון שהגֵנים שאחראים למחלה מצויים על כרומוזום X הנקבי. עם זאת, לעיתים נדירות גם בנות עלולות לסבול מהמופיליה, או שהמחלה פורצת בעקבות שינוי גנטי ספונטני (מוטציה) חדש שלא עבר בתורשה.

הצורה השכיחה של המחלה, שפוגעת בארבעה מכל חמישה חולים, היא המופיליה A, הנובעת מחוסר בחלבון בשם פקטור 8. רוב החולים האחרים סובלים מהמופיליה B, שנובעת מחוסר בחלבון פקטור 9. קיימת גם צורה קלה ופחות שכיחה של המחלה, המופיליה C, שנגרמת מחוסר בפקטור קרישה 11 ונפוצה במיוחד אצל יהודים אשכנזים. לחולים בה מסוכן יותר לעבור ניתוחים שעלולים לגרום לדימום משמעותי, אך הסיכון לדימום ספונטני אצלם נמוך יחסית.

כדי למנוע דימומים, חולי המופיליה נדרשים להזריק לעצמם כמה פעמים בשבוע את פקטור הקרישה החסר. הטיפול הזה תובעני וכרוך ב-150-100 זריקות בשנה. אם לא די בזה, יעילותו מוגבלת, וחולים רבים ממשיכים לחוות דימומים ונזקים למפרקים ולאיברים נוספים, לצד פגיעה באיכות החיים ועלות כספית גבוהה.

המראה הפיזי של הזרוע עם הפצע נגרם על ידי המופיליה. | צילום: Ritaiya Thongdumhyu Shutterstock

ריפוי מחלה תורשתית

תפקיד ה-DNA הוא להדריך את תאי הגוף שלנו איך לייצר חלבונים החשובים לתפקודו התקין. כשאחד הגֵנים חסר, או כשקיים פגם ברצף התקין שלו (מוטציה), תפקוד הגוף עלול להיפגע. הדרך היחידה לרפא מחלה כזאת, שיכולה גם לעבור מהורה לצאצאים, היא לתקן את הגֵן הפגום – שיטה טיפולית חדשה שנקראת ריפוי גני (gene therapy). נכון לעכשיו כבר אושרו כמה תרופות המבוססות עליה.

בעבר נעשו ניסיונות לפתח טיפול יעיל בריפוי גני להמופיליה B. במסגרת הטיפול החולים קיבלו עירוי חד-פעמי לווריד ובו נגיפים שהוחדר להם הגֵן התקין לייצור החלבון החסר. תפקיד הנגיפים הוא להדביק את תאי הגוף של החולה ולגרום לתאים בכבד לייצרו. טיפולים כאלה מוענקים כיום לחולי המופיליה בישראל ובמדינות נוספות

מחקר שפורסם לאחרונה בכתב העת The New England Journal of Medicine פירט את ממצאי השלב השלישי והמכריע של ניסוי קליני שנעשה בריפוי גני חדש המיועד לחולי המופיליה A חמורה. גופם של חולים בהמופיליה חמורה לא מייצר כמעט את החלבון האחראי על קרישת דם, ולכן הם סובלים מדימומים ספונטניים חוזרים ונשנים באיברים פנימיים, המעמידים את חייהם בסכנה יומיומית.

המחקר כלל 134 גברים בוגרים מ-13 מדינות. החולים קיבלו עירוי אחד של ריפוי גני שבמסגרתו הוכנסו לגופם טריליוני נגיפים מהונדסים שלתוכם הוחדר גֵן עם הוראות הפעלה לייצור תקין של פקטור הקרישה. הנגיפים הדביקו תאים רבים בגוף, החדירו לתוכם את החלבון התקין וגרמו לתאי הכבד לייצר את חלבון הקרישה החסר.

קרישי דם (קרישי פיברין) נוצרים בדרך כלל כדי לעצור את הדימום במהלך פציעה| צילום: Namstocker Shutterstock

החוקרים מצאו כי גופם של רוב המטופלים המשיך לייצר חלבון פעיל גם שנה אחרי קבלת הטיפול, בכמות מספקת למנוע את המחלה או לפחות למתן אותה. רוב המשתתפים לא חוו דימומים בכלל בעקבות הטיפול, או שמספר הדימומים שלהם פחת בהשוואה לחולים שקיבלו את הטיפול הסטנדרטי, שכולל זריקות תכופות של פקטור הקרישה. עם זאת, הטיפול אינו נטול חסרונות ורוב משתתפי הניסוי חוו לפחות תופעת לוואי אחת לפחות. תופעות הלוואי השכיחות היו כאבי ראש (38.1%), בחילות (37.3%), כאבי מפרקים (29.1%) עייפות (27.6%) ועלייה ברמות של אנזימי כבד שעשויים להעיד על דלקת או נזק לכבד. כשישית מהמשתתפים חוו תופעות לוואי חמורות בעקבות הטיפול, אך בכולן הצליחו לטפל ולא נשקפה סכנה לחייהם.

עדיין לא ברור אם ייצור פקטור הקרישה בגוף ימשיך לאורך זמן. מעקב אחרי 17 ממשתתפי הניסוי הראשונים הראה כי פעילות הגֵן בגופם פחתה בהדרגה במהלך השנתיים הראשונות אחרי קבלת הטיפול. הממצא הזה מצער מאוד, מכיוון שאפשר לקבל את הטיפול פעם אחת בלבד. במפגש חוזר עם הנגיף המהונדס, מערכת החיסון של המטופלים כבר תדע לזהות אותו, תגיב נגדו בעוצמה ותסלק אותו במהירות מהגוף לפני שיספיק להעביר את הגֵן התקין. בנוסף, תגובה מוגברת של מערכת החיסון עלולה לסכן את בריאות המטופל. יידרשו מחקרים גדולים יותר כדי לקבוע אם טיפול חד-פעמי ישיג תוצאות ארוכות טווח או שיצטרכו למצוא דרך לחזור עליו. 

החברה שמפתחת את הטיפול החדש, BioMarin פועלת בימים אלה לקבל עבורו את אישור מינהל המזון והתרופות בארצות הברית (FDA). מדיווחים בעיתונות עולה כי מחירו עשוי להגיע עד שלושה מיליוני דולרים, דבר שיהפוך אותו לטיפול הרפואי היקר ביותר שקיים היום בשוק. למרות העלות הגבוהה, ייתכן שהטיפול עדיין ישתלם כלכלית לחולים ולחברות הביטוח שלהם, שכן מדובר בהליך חד פעמי, בניגוד לטיפול הסטנדרטי הדורש הזרקות תכופות שמחירן מצטבר למאות אלפי דולרים בשנה לכל חולה המופיליה, מעבר לכך שבדומה לתרופות רבות אחרות, מחירו ירד עם הזמן.