מה מתחבא בפח הזבל
של הסרטן?

התאים בגופנו מייצרים חלבונים כל הזמן, וכתוצאה מכך נוצר גם המון זבל. כשחלבונים נשחקים, ניזוקים או שאינם נחוצים עוד, הם מושלכים לפח האשפה התאי – מכלול חלבוני שנקרא פרוֹטֵאָזום (Proteasome), שתפקידו להיות המרכז לפינוי ולעיבוד האשפה של התא.

ההרכב הייחודי של כל פרוטאזום משפיע על גורלם של מגוון החלבונים שמגיעים אליו. הוא בנוי כך שבמרכזו יש מעין חבית חלולה, וחלבונים העוברים בה נחתכים. לפתחי החבית קשורים לפעמים כובעים, או מכסים חלבוניים, שמכתיבים שלל תהליכים המעורבים בעיבוד האשפה: אילו חלבונים יכנסו, באיזו מהירות הם יפורקו, ועוד. יש סוגים שונים של פרוטאוזומים: חלקם מפרקים את האשפה לאבני היסוד שלה, כדי לספק מחדש לתא את חומרי הגלם הנחוצים לייצור חלבונים חדשים; אחרים מתמחים בצורת חיתוך ייחודית של חלבוני התא, שמטרתה ליצור מעין תעודת זהות תאית. במקום לפרק לגמרי את החלבונים, הפרוטאזומים הללו מותירים מקטעי חלבון קצרים. לאחר מכן המקטעים האלה מוצגים על מעטפת התא ומפרטים את הביוגרפיה שלו: איזה חלבונים נוצרו בו, מה מצבו התפקודי ועוד.

כשחלבונים נשחקים, ניזוקים או שאינם נחוצים עוד, הם מושלכים לפח האשפה התאי – הפרוֹטֵאָזום. אילוסטרציה של מבנה הפרוטאזום (מימין), כאשר הוא מפרק חלבון לחלקיו הקטנים (מימין למטה) | Juan Gaertner / Science Photo Library

מבצע בלשי

כעת דמיינו לרגע שאתם בלשים שמנסים לחשוף מידע על חשוד. אם תעשו חיפוש בביתו, תגלו בוודאי לא מעט על אורח חייו, אבל ייתכן שדווקא חיטוט בפח האשפה שלו ילמד אתכם לא פחות. תוכלו ללמוד ממנו איזה תרופות נטל החשוד, מה הוא אכל ושתה, ומהם הדברים שאינם נחוצים לו יותר.

באופן דומה, מידע שנאסף מהפרוטאזומים יכול ללמד אותנו רבות על אופי התא. כשתאי דם לבנים, השייכים למערכת החיסון, סורקים את הגוף, הם מחפשים אנטיגנים, כלומר מולקולות שמעידות על מצב לא תקין שמחייב אותם לפעול ובמקרה הצורך להשמיד את התא. התאים הלבנים בודקים בין השאר את הביוגרפיות התאיות שהרכיבו הפרוטאזומים ומוצגות על מעטפת התא, ומחפשים בהן סימנים מחשידים לכך שהתא הנבדק חולה או מסוכן – למשל תאי סרטן.

במחקר שהתפרסם לאחרונה ניסו חוקרים ממעבדתה של יפעת מרבל, ממכון ויצמן למדע, לפשפש באשפה של תאים סרטניים. לשם כך הם אספו פרוטאזומים משני סוגים של דגימות: גידולים סרטניים של חולי סרטן ריאות, ודגימות של אותם חולים מרקמה סמוכה שאינה סרטנית. כשהשוו בין חלבוני הזבל שהיו בפרוטאזומים בזמן שנאספו, ראו החוקרים הבדל משמעותי באופן שבו שני סוגי התאים מפרקים את הפסולת שלהם. התברר שהתאים הסרטניים מייצרים פחות תיעוד ביוגרפי של מצב התא, והחלבונים שכן נוצרים לא כוללים כמעט פרטים ייחודיים שעשויים למשוך את תשומת ליבה של מערכת החיסון.

התאים הלבנים בודקים את הביוגרפיות התאיות שהרכיבו הפרוטאזומים ומוצגות על מעטפת התא, ומחפשים בהן סימנים מחשידים. תא מערכת החיסון (בכחול) נצמד לאנטיגנים על תא סרטני | Thom Leach / Science Photo Library

להסתיר את הסרטן

החוקרים הסיקו מההבדל שמשהו בתאי הגידול משבש את ייצור האנטיגנים, וכך מקשים על מערכת החיסון לאתר אותם. במקום להמשיך לרחרח את האשפה התאית עצמה, הם לקחו צעד אחד אחורה ושאלו מה משתנה במערכת פינוי האשפה של התאים הסרטניים – כלומר בפרוטאזומים שלהם, ואיך השינוי הזה מסייע להם להתחמק ממערכת החיסון.

כשפנו לאפיין את הפרוטאזומים, הבחינו החוקרים שהפרוטאזומים בתאי הסרטן הכילו כמות עצומה של חלבון בשם PSME4 – אחד מסוגי ה"מכסים" שעשויים להופיע על הפרוטאזום. בדיקה נוספת העלתה שככל שכמות הפרוטאזומים בעלי המכסה הזה גדולה יותר, מערכת החיסון תתקשה יותר לזהות את תעודת הזהות האנטיגנית של התא.

כדי לוודא שאכן החלבון משבש את תגובת מערכת החיסון לתאים הסרטניים, בדקו החוקרים את פעולתו אצל עכברים שהונדסו לדמות סרטן ריאות. כשגרמו לעכברים לייצר כמות גדולה של PSME4, הגידולים שלהם התרחבו והתפשטו; כשמנעו את ייצורו, מערכת החיסון של העכברים פעלה במרץ רב נגד הגידולים עד שכמעט לא הותירה מהם זכר.

חיזוק לכך שתהליך דומה קורה גם בגוף האנושי הגיע מניתוח סטטיסטי של נתונים על חולי סרטן. החוקרים בחנו מאגרי מידע שריכזו את פרטיהם של אנשים שעברו טיפולים נגד סרטן ובדקו את תגובתם לטיפולים אימונותרפיים – סוג של טיפול  בסרטן שרותם את מערכת החיסון למלחמה בגידול הממאיר. נמצא שחולים שהגידולים שלהם הכילו כמות גבוהה של PSME4 לא הגיבו כמעט בכלל לאימונותרפיה.

החוקרים הסיקו מכך שהחלבון ממלא תפקיד דומה גם אצלנו - שהרי אפילו מערכת החיסון הכי חזקה ותוקפנית לא תוכל לגבור על איום שהיא לא מסוגלת לזהות את קיומו. על כן החוקרים סבורים שבדיקה מקדימה של רמת החלבון PSME4 בתאי הגידול תוכל לעזור לרופאים להתאים טוב יותר למטופלים את הטיפול המועיל ביותר עבורם, בלי לבזבז זמן יקר ומשאבים על טיפולים מורכבים שלא ישפרו את מצבם. כמו כן החוקרים מקווים שיעלה בידם לפתח תרופה שתפחית את כמות החלבון המזיק ברקמות סרטניות, וכך תקל על מערכת החיסון של החולים להתמודד עם הגידול.