סוד הזנב הנעלם

כמעט לכל בעלי החוליות יש זנב – המשך של חוליות עמוד השדרה מעבר לפתחי היציאה של הפרשות הגוף. תפקידיו של הזנב מגוונים: הוא משמש לתנועה, לאיזון הגוף, להרחקת חרקים מזיקים, לתקשורת ועוד. קופים מסוימים משתמשים בו גם לאחיזה בענפי העצים כשהם מטפסים עליהם. אולם שתי משפחות של פרימטים, ששייכות לעל-משפחה הנקראת הומינואידים (Hominoidea), איבדו את הזנב: הגיבוניים (Hylobatidae) וההומינידיים (Hominidae) - משפחה שכוללת את הגורילות, האורנגאוטנים, השימפנזים ואותנו בני האדם. מחקר חדש, שהשווה רצפי DNA של קופים וקופי האדם, מצא שינוי גנטי שגורם לכך שחלבון שאחראי על התארכות הזנב אינו פועל בצורה תקינה במשפחות ההומינואידים.

לזנב תפקיד בתנועה, איזון הגוף, תקשורת ועוד. איבד את הזנב, גיבון | Plutonian_p, Shutterstock

איפה הזנב שלי?

קופי האדם חסרי הזנב הופיעו כנראה לפני כ-25 מיליון שנה, כשאבותיהם הקדומים נפרדו גנטית מקבוצת קופי העולם הישן באפריקה. במקום זנב נותרו להם כמה חוליות, שהתאחו בהמשך האבולוציה לעצם אחת, שנקראת עצם הזנב או העוקץ. אולם עד כה לא היה ברור מהם השינויים הגנטיים (מוטציות) הספציפיים שהובילו להיעלמות הזנב.

הדוקטורנט בּוֹ שִיאַה (Xia), העובד במעבדתו של איתי ינאי באוניברסיטת ניו יורק, סיפר לאתר כתב העת Nature שהתהייה מה הוביל להיעלמות הזנב התעוררה בו בשעה שהחלים מחבלה בעצם העוקץ. מחקרים קודמים, שנעשו על עכברים וחיות אחרות, הצביעו על גֵנים רבים שעשויים להיות קשורים במידה זו או אחרת ליצירת הזנב, אולם לא ברור אם שינוי כלשהו באחד או יותר מביניהם היה קשור להיעלמות הזנב אצל ההומינואידים. שיאה ועמיתיו החליטו לחפש שינוי גנטי כזה. ממצאיהם הראשונים פורסמו כבר לפני למעלה משנתיים בארכיון המאמרים bioRxiv, וכעת פורסם המחקר המלא בכתב העת Nature.

תחילה עברו החוקרים על 31 גֵנים מוכרים שהיו סיבות טובות לייחס להם את היעלמות הזנב, והשוו את הרצפים שלהם אצל 15 מיני קופים ושישה הומינואידים. מאחר שלא נמצא בהם שינוי מתאים, הרחיבו את החיפוש ל-109 גנים. הפעם בלט לעיניהם הבדל גנטי אחד.

השינוי החשוד הופיע בגֵן בשם TBXT, שבעבר נמצא כי עכברים, כלבים, חתולים ודגים שעברו מוטציה בו התפתחו ללא זנב. השינוי בא לידי ביטוי בקיומו של טרנספוזון בתוך הגֵן – מקטע גנטי עצמאי שניחן ביכולת לדלג ממקום למקום במולקולת ה-DNA ואף לשכפל עותקים נוספים של עצמו. המקטע הזה אותר בעותקי הגֵן הזה אצל כל ההומינואידים, אך לא אצל אף אחד מהקופים בעלי הזנב.

כמעט כל גֵן של חיות וצמחים מכיל שני סוגים של רצפים: אֶקְסוֹנִים (exons) ואִינְטְרוֹנִים (introns). האקסונים מכילים את המידע הגנטי הדרוש לגֵן כדי למלא את ייעודו – להוביל לייצור חלבון ספציפי שממלא תפקיד מוגדר בבניית התא או בהנעת התהליכים הביולוגיים המתחוללים בו; האינטרונים מפרידים בין האקסונים. כדי להעביר את ההוראות לאברונים בתא שמייצרים את החלבונים, פועל בגרעין התא תהליך שמתרגם את ההוראות השמורות בגֵנים למולקולה בשם RNA שליח, שהאינטרונים נחתכו ממנה החוצה ונותרו רק האקסונים.

בדרך כלל נוהגים להמעיט בחשיבות האינטרונים, עקב השפעתם הדלה על ייצור החלבון עצמו, אולם כאן המצב שונה. הטרנספוזון הנוסף נמצא באינטרון השישי של הגֵן, והוא מצטרף לרצף זהה שקיים אצל כל הקופים באינטרון החמישי של אותו גֵן. יתר על כן, הכיוון של שני הרצפים הוא הפוך, ורצפים הפוכים של DNA נוטים להיצמד זה לזה. החוקרים שיערו שכך נוצרת מעין לולאה הכוללת גם את האקסון שביניהם. לולאה כזאת עלולה להוביל לדילוג על האקסון ולכן ליצור חלבון קצר יותר.

המקטע Alu אותר בעותקי הגֵן TBXT אצל כל ההומינואידים, אך לא אצל אף אחד מהקופים בעלי הזנב. קוף עכביש עם זנב | vblinov, Shutterstock

ניסויים רבים

כדי לבחון אם הרצפים הללו, שנקראים Alu, אכן עשויים להיות אחראים לאובדן הזנב, ביצעו החוקרים סדרה ארוכה של ניסויים. ראשית הם מחקו כל רצף בנפרד בתאי גזע עובריים של אדם, ובדקו את גודל החלבון שנוצר. בתאי אדם רגילים נוצרות בדרך כלל שתי גרסאות של החלבון בכמות דומה – קצרה וארוכה, שנבדלות זו מזו בקיומו או אי-קיומו של המקטע המבוסס על האקסון השישי של הגֵן. לעומת זאת, בתאים שנמחק בהם המקטע באינטרון החמישי, המשותף לכל הקופים, נוצר רק החלבון הארוך; בתאים שבהם נמחק אותו מקטע באינטרון השישי נוצרו שוב שני חלבונים – הארוך, וחלבון קצר אפילו יותר, שאיבד כנראה גם את תכולת האקסון השביעי. החוקרים משערים שהטרנספוזון באינטרון החמישי יוצר לולאה עם מקטע זהה רחוק יותר שגורם לחיתוך חלק גדול יותר מהקוד הגנטי המקורי.

בשלב הבא הנדסו החוקרים עכברים שבאחד משני העותקים של הגֵן שלהם – כמעט לכל גֵן יש שני עותקים, אחד מכל הורה – מחקו את האקסון השישי כולו. המצב הזה אמור לחקות את מה שקורה אצל בני אדם, שהתאים שלהם מייצרים כאמור שתי גרסאות של החלבון, השונות זו מזו באורכן. נמצא שכשליש מהעכברים הללו נולדו עם זנבות קצרים או ללא זנב כלל.

כעת נותר להראות שרצפי הטרנספוזון הם אלה שגורמים לחיתוך האקסון השישי החוצה ולהיעלמות הזנב. לשם כך יצרו החוקרים עכברים מהונדסים גנטית נוספים. בזן אחד החדירו לגֵן מקטעים זהים לאלה שיש לקופי האדם. אולם העכברים הללו ייצרו מעט מאוד חלבון קצר ונולדו עם זנב רגיל. החוקרים משערים שמאחר שרצפי Alu קיימים רק אצל קופים וקופי אדם, חסרים לעכברים מנגנונים תוך תאיים הקשורים אליהם, וזה פוגם בתפקודם.

על כן יצרו זן עכברים שלאינטרון השישי שלו החדירו רצף זהה לזה שבאינטרון החמישי אך הפוך ממנו, כמו בזוג הרצפים ההפוכים של קופי אדם. הפעם העכברים ייצרו יותר חלבון קצר וזנבותיהם היו קצרים במקצת לעומת עכברים רגילים, אך לכולם היה זנב. רק כשיצרו עכברים שאצלם עותק אחד של הגֵן הכיל את הרצף ההפוך ומהשני מחקו את האקסון השישי כולו, כל הצאצאים שנולדו היו חסרי זנב לחלוטין, בדיוק כמו קופי אדם.

לבסוף ניסו ליצור עכברים שבהם האקסון השישי נמחק משני העותקים של הגֵן, אך כולם מתו במהלך ההיריון. אצל חלקם נצפה מום בעמוד השדרה הדומה לסְפִּינָה בִּיפִידָה (שדרה שסועה) – מום שנוצר אצל בני אדם בתחילת ההיריון ועלול לגרום שיתוק ברגליים מאחר שחלק מעמוד השדרה לא נסגר כראוי.

נוכחות רצפי Alu בגן TBXT והשפעתם על התפתחות זנב בהומינואידים (קופי אדם ואדם) ובקופים | מתוך מאמר המחקר

היה זנב ואיננו

מסקנת החוקרים היא שהגֵן TBXT, ובייחוד האקסון השישי שלו, חשוב ליצירת זנב, ושמקטע ה-Alu שנכנס לתוכו הביא לכך שחלק מהחלבונים שהפיק נבנו קצרים יותר מהרגיל. עוד עולה מהניסויים שלהם שיש חשיבות גם ליחס הכמותי בין החלבון הארוך לקצר ושצריך כמות מספקת של חלבון ארוך כדי לגדל זנב וכדי שתהיה התפתחות תקינה של עמוד השדרה.

ניסויים נוספים שפורטו במאמר רומזים שגם התזמון של ייצור החלבונים הוא חשוב, שכן היחס הכמותי בין החלבונים עשוי להשתנות משלב לשלב במהלך ההיריון. ייתכן שילדים עם ספינה ביפידה הם מעין מס שאנו משלמים על אובדן הזנב, מכיוון שבחלק מההריונות רמת החלבון הארוך אינה גבוהה מספיק לסגירה תקינה של עמוד השדרה.

האם ההסבר הזה משכנע? חוקר האבולוציה טרנס קפליני (Capellini) מאוניברסיטת הרווארד פרסם בטוויטר כמה תהיות שעולות מהמאמר. הוא מדגיש שייתכן כי שינויים בגֵנים אחרים הובילו להיעלמות הזנב, והשינוי שעליו מצביע המחקר הנוכחי רק עזר לקבע את התכונה באוכלוסיית קופי האדם הקדומה. לחלופין, אולי כמו מה שתועד אצל העכברים, השינוי הזה לבדו ללא הספיק, ונדרשו שינויים גנטיים נוספים לפני שאבות אבותיהם של קופי האדם איבדו סופית את זנבותיהם. על כן הוא מציע להשתמש בעכברים המהונדסים שלא איבדו את הזנב כדי לחקור את העניין לעומק, ולהיעזר בכלים נוספים כדי לפענח באיזה סדר התרחשו השינויים גנטיים הקשורים להיעלמות הזנב.

החוקרים אף אינם יודעים להצביע על הלחצים האבולוציוניים שקיבעו את התכונה הזאת. הם משערים שהתועלת של היעדר הזנב, למשל בדמות ניידות גבוהה יותר על הקרקע, העניקה לקופי האדם הקדומים יתרון משמעותי שגבר על העלייה בסבירות למומים מולדים בעמוד השדרה. המחקר הזה הוא עוד שלב בהבנת האבולוציה של האדם, ובכוחו להסביר לנו לא רק מאין באנו, אלא גם לתרום לבריאותנו ולעתיד ילדינו.