קצר התקשורת שגורם לאלצהיימר

התפקוד והחשיבה של בני אדם קשורים קשר הדוק לפעילותם התקינה של תאי עצב במוח. פגיעה בפעילות הזו עלולה להוביל למחלות כמו אלצהיימר, שמתאפיינת בניוון של תאי העצב במוח. כתוצאה מכך נפגעות יכולות מחשבתיות, כמו זיכרון והתמצאות במרחב, ובהמשך גם יכולות מוטוריות כמו הליכה ואפילו אכילה. מחקר חדש חושף מנגנון שיכול להסביר את הירידה התפקודית בקרב חולי אלצהיימר.

תופעה שרואים באופן עקבי במוחם של חולי אלצהיימר היא עמילואידים – משקעים בלתי-מסיסים של חלבון, שהמרכיב העיקרי שלהם מכונה עמילואיד בטא. בשנות ה-90 המוקדמות הועלתה ההשערה שעמילואיד בטא הוא הגורם העיקרי למחלת האלצהיימר, ומאז היא זכתה לאישושים מחקריים רבים. עם זאת, עדיין לא ברור מה גורם ליצירת המשקעים הללו, וגם לא מה מנגנון הפעולה שלהם, שיוצר את תסמיני המחלה בפועל.

מחקר חדש שפורסם בכתב העת Science Signaling בהובלת חוקרים מהאוניברסיטה הלאומית של סיאול, שופך אור על המנגנון שדרכו עמילואיד בטא משפיע על הקשרים בין תאים במוח ועשוי לתרום להבנת ההתפתחות של מחלת אלצהיימר, ולטיפול בה.

אחד הסימנים של מחלת אלצהיימר הוא ירידה משמעותית במספר הסינפסות, הצמתים שדרכם מועברות תשדורות בין תאים במערכת העצבים. החוקרים בחנו תרביות של תאי עצב ובדקו איך משפיעה הוספה של עמילואיד בטא על סינפסות בתוכן. התרבית עברה הדגרה עם חומר שמעודד היווצרות של צמתים חדשים, והחוקרים השוו בין מספר הסינפסות החדשות שנוצרו בתרבית עם עמילואיד לעומת תרבית בלעדיו. בתרבית עם העמילואיד בטא נמצאו פחות סינפסות חדשות, בפער משמעותי.

הדרך העיקרית שבה תאי עצב מתקשרים ביניהם היא באמצעות מוליכים עצביים שמופרשים לסינפסה מתא המקור ומשפיעים על פעילותם של תאי מטרה. המוליכים העצביים ארוזים בתא העצב במעין בועיות הקרויות וסיקולות, ומשתחררים מהן בסינפסה בדרכם אל התאים הבאים. במוח הבריא הווסיקולות גם נודדות בין תאים שכנים ומסייעות בפעילות העצבית. החוקרים מצאו שבתרבית התאים העשירה בעמילואיד בטא חלה ירידה משמעותית בנדידת הווסיקולות לתאים שכנים.

כדי לוודא שהממצא אכן רלוונטי למחלת האלצהיימר עשו החוקרים מדידה דומה בתרבית תאים שהופקה מעכברי מודל לאלצהיימר, כלומר עכברים שמציגים תסמינים המדמים את מחלת אלצהיימר אצל בני אדם. הם מצאו כי גם אצלם נדידת הבועיות בין התאים פחתה משמעותית.

מחסום הזרחן

תנועת הווסיקולות בתוך התא ובין תאים שכנים מתאפשרת תודות לקשירתן לחלבון בשם אקטין, המנייד אותן. כדי שייקשרו אליו נחוץ גם חלבון מקשר בשם סינפסין. החוקרים מצאו שעמילואיד בטא גורם לעלייה בזִרחוּן של הסינפסין, כלומר קושר אותו לקבוצת זרחה (פוספט) מסוימת. כתוצאה מכך הסינפסין אינו זמין יותר לתווך בין קשירת הווסיקולות לאקטין, ותנועתן בין תאים שכנים נפגעת.

בהמשך ביקשו החוקרים להבין איך עמילואיד בטא מגביר את הזרחון של סינפסין, ומצאו שהוא מעלה את ריכוז הסידן בתוך תא העצב, שמגביר בתורו את פעילות החלבון CaMKIV, שגורם לזרחון היתר של סינפסין.

גורם נוסף שמגביר את פעילות החלבון המזרחן הוא האנזים CaMKK.החוקרים ניסו למצוא דרך לנטרל את השפעותיו השליליות של עמילואיד בטא על נדידת וסיקולות, ולשם כך השתמשו בחומר שמעכב את פעילותו של CaMKK, כדי לעצור את שרשרת התהליכים המולקולריים שגילו. כשהוסיפו חומר מעכב לתרבית התאים שטופלה בעמילואיד בטא, הזרחון המוגבר של הסינפסין אכן פחת.

החומר המעכב גם ביטל את האפקט של עמילואיד בטא על נדידת הווסיקולות, כלומר מנע את הפחתת תנועתן. לבסוף, כשהוסיפו את המעכב לתרבית עם חומר שמעודד יצירת סינפסות חדשות וגם עם עמילואיד בטא, לא נרשמה הירידה בכמות הסינפסות החדשות שנגרמה כשהוסיפו רק עמילואיד בטא ללא החומר המעכב.

החוקרים גילו אם כן מנגנון חדש שמתאר כיצד עמילואיד בטא משפיע על התקשורת בין תאים ועל יצירת סינפסות חדשות בשלבים המוקדמים של מחלת האלצהיימר. הבנת המנגנון וגילוי הדרך לסתור את פעילותו של העמילואיד עשויה להוביל לפיתוחן של תרופות חדשות שיוכלו להקל על תסמיני המחלה, אבל לכך יידרש עוד מחקר רב.