שיתוף פעולה לחיים ארוכים

אחת השאלות הפתוחות הגדולות ביותר כיום בביולוגיה היא מדוע אנו מזדקנים. ליתר דיוק, מה גורם לתפקודם של התאים והרקמות בגופנו להידרדר עם השנים, ולחשוף אותנו למחלות ולבעיות פיזיולוגיות אחרות. ידוע כי תאים צוברים עם השנים מוטציות בחומר התורשתי, ה-DNA, שבסופו של דבר פוגעות בתפקודו התקין של התא. כשתא לא סרטני אינו יכול לתפקד יותר עומדות בפניו שתי ברירות עיקריות – למות, בתהליך המכונה מוות תאי מתוכנן (אפופטוזיס) או להישאר בגוף ולהזדקן. התאים המזדקנים נשארים בגוף ומפרישים חומרים מזיקים שמסוגלים לגרום לדלקת ולהרוג תאים בריאים בקרבתם.

אחד ההסברים הרווחים לתופעת התאים המזדקנים הוא שהתהליך הזה קורה רק בתאים  מסוימים, והם אלו שמניעים את ההזדקנות. מחקרים מסוימים אף הראו כי כשממיתים את התאים המזדקנים האלה אצל עכברים, חל שיפור ניכר בחלק מהתופעות השליליות של ההזדקנות והעכברים מאריכים ימים.

לפי הסבר אחר, הירידה בתפקוד הרקמות במהלך ההזדקנות נובעת מתהליך אקראי, שמתרחש בכל התאים בגוף כשאנו מזדקנים. לפי התיאוריה הזאת, הנזק המצטבר בתאים פוגע עם הזמן בבקרה על פעילות הגֵנים, ולפיכך ביכולת של התאים ברקמה להפעיל אותם בצורה מדויקת.

את התיאוריה השנייה היה קשה יותר לבדוק, מכיוון שמדובר בשינויים אקראיים ובדרך כלל קטנים, שמשתנים מתא לתא. בשנים האחרונות פותחה טכנולוגיה חדשה של ריצוף RNA בתא יחיד (Single cell RNA sequencing), שאפשרה לראשונה לבדוק את פעילות כל הגֵנים באותו תא. השיטה מספקת מידע רב, אך עדיין לא פשוט לנתח את הנתונים ולהסיק מהם מסקנות על ירידה בוויסות של אלפי גֵנים שונים בתאים מזדקנים.

מחקר שנערך במעבדתו של אמיר בשן מאוניברסיטת בר אילן ופורסם בכתב העת Nature Metabolism, הצליח לראשונה לספק ראיות לתיאוריה השנייה. לשם כך מדדו החוקרים את האופן שבו גֵנים פועלים ביחד ואיך התיאום בין קבוצות של גֵנים משתנה כשמזדקנים.

המאמר מתאר שיטה חישובית חדשה לניתוח המידע מתאים בודדים, שנותנת ציון למידת שיתוף הפעולה והתלות בין קבוצות גדולות של גֵנים, המכונה "רמת התיאום הכוללת". המחבר הראשי של המחקר, אור לוי, הסביר בראיון לאתר מכון דוידסון כי במקום לאפיין את התיאום בין זוגות גֵנים ספציפיים כפי שהיה נהוג עד כה, השיטה החדשה אינה מניחה קשרים מסוימים אלא מסתכלת על קבוצות גדולות של גֵנים.

כשתא אינו יכול לתפקד יותר עומדות בפניו שתי ברירות עיקריות – למות, בתהליך המכונה מוות תאי מתוכנן או להישאר בגוף ולהזדקן. תמונת מיקרוסקופ אלקטרונים של תא בתהליך מוות מתוכנן | Science Source, Science Photo Library

הנה הולכת התזמורת

בשלב הראשון אספו החוקרים נתונים ממחקרים על תאים מפרטים מבוגרים של זבובי תסיסה (דרוזופילה), עכברים ובני אדם, וניתחו אותם בשיטה החדשה. הנתונים נגעו למגוון תאים, ובהם תאי מערכת החיסון, תאי גזע שמהם מתפתחים תאי דם, תאי עצב ותאי לבלב. בכל סוגי התאים נמצאה ירידה עם הגיל ברמת התיאום הכוללת. גם כשהסירו מהנתונים גֵנים שידוע כי הם משתנים בזִקנה נמצאה אותה ירידה בתיאום. אפשר לדמות את זה לתזמורת, שבהתחלה מנגנת בתיאום מושלם ועם הזמן כל כלי מתחיל לזייף קצת ולנגן בקצב קצת שונה, עד שלבסוף המנגינה משתבשת לחלוטין.

לאחר מכן בחנו החוקרים אם הירידה בתיאום בין הגֵנים נובעת מעומס המוטציות שמאפיין תאים מזדקנים. לשם כך בדקו תאים שנחשפו לקרינה מייננת בעוצמות משתנות, כלומר קרינה  שמסוגלת ליצור שינויים בחומר הגנטי. נמצא שאכן ככל שהתאים ספגו רמות קרינה גבוהות יותר, כך פחתה רמת התיאום הכוללת בין הגֵנים. בנוסף בדקו החוקרים נתונים מתאי לבלב של אנשים בגילאים שונים, שכמות המוטציות בהן כבר הייתה ידועה. גם כאן נמצא שרמת התיאום בין הגֵנים פחתה ככל שמספר המוטציות עלה.

 לסיום בחנו החוקרים אם יש מסלולים גנטיים מסוימים שנפגעים מהזִקנה יותר מאחרים. לשם כך הם ניתחו מידע מתאי גזע יוצרי תאי דם של עכברים מזדקנים וצעירים, ובדקו אם יש מסלולים שנוטים להיפגע יותר מאחרים. הם מצאו שאף על פי שהשינויים בתיאום הם אקראיים, היו מסלולים שהתיאום שלהם אכן נטה להיפגע יותר מאחרים. דוגמה למסלול כזה למשל הוא תהליך הפירוק העצמי של תאים (אוטופגיה), שנוטה יותר מאחרים להיפגע בזִקנה.

המחקר מעיד לפיכך שאובדן התיאום הכולל בין גֵנים הוא תהליך אוניברסלי שמתרחש בכל התאים כשמזדקנים, כנראה עקב הצטברות של מוטציות. הממצאים מחייבים אותנו לחשוב מחדש על טיפולים שמנסים לפתח כדי להאט את ההזדקנות, על מנת שבמקום להתמקד במנגנון ספציפי יפעלו למנוע את אובדן התיאום בין הגֵנים.

קבוצת המחקר רוצה להמשיך וליישם את השיטה החדשה לבדיקת התיאום בין גֵנים אצל חולי סרטן ואנשים שסובלים ממחלות של מערכת החיסון. "אנו מאמינים שלא מספיק לבחון רק את רמות הביטוי של הגֵנים, אלא יש לבחון את רמות התיאום ביניהם כדי להבין את התפקוד התקין של התאים", אומר לוי.