תורשה מחוץ לקופסה

חוקרים מאוניברסיטת תל אביב גילו שיש תכונות שעוברות בתורשה מהורים לצאצאיהם בלי שום מגע ישיר ב-DNA. במקומו, המנגנון הזה משתמש במולקולות קטנות של RNA, שנמצאות מחוץ לגרעין התא ולא חייבות לקיים איתו שום אינטראקציה.

כבר קרוב לשבעים שנה ידוע למדע שהמידע התורשתי, המגדיר את תכונותיו של יצור ועובר ממנו לצאצאיו, שמור במולקולות ענקיות שנקראות DNA – מעין ספר הוראות לכל המבנים והתהליכים הביולוגיים שמגדירים את היצור. אצל היצורים הרב-תאיים המורכבים בכדור הארץ, כמו בעלי חיים וצמחים, החומר התורשתי הזה שמור בתוך מבנה תאי בעל מעטפת נפרדת שנקרא גרעין התא. במהלך ההפריה, גרעיני הזרע והביצית של ההורים מתאחים לגרעין אחד המשלב בתוכו מחצית מהחומר התורשתי של כל הורה, וכך הצאצא שנוצר מחזיק בשילוב תכונות ייחודי לו.

בהמשך התברר שהתמונה מורכבת יותר. אף שהמבנה של מולקולות ה-DNA הוא אכן משמעותי מאוד, אנו יודעים כעת שיש מנגנוני הורשה נוספים  שאינם חלק מאותו ספר הוראות גנטי. למנגנונים האלה קוראים אפיגנטיקה, כלומר "מעל התורשה". חלק ניכר מהמנגנונים הללו מבוססים על שינויים כימיים או אחרים שנעשים על גבי ה-DNA עצמו, ויכולים בין השאר לכבות או להעצים את ביטויין של הוראות מסוימות שמקודדות בו. המנגנונים האלה לא משפיעים על רצף ה-DNA, אך עדיין פועלים בתוך הגרעין. כעת, מחקר חדש שנעשה באוניברסיטת תל אביב מגלה במפתיע שיש תהליכים אפיגנטיים שאינם תלויים בגרעין התא.

המנגנונים האפיגנטיים לא משפיעים על רצף ה-DNA, אך רבים מהם עדיין פועלים בתוך הגרעין. מבנה תא, עם הגרעין הגדול באמצע | Artur Plawgo / Science Photo Library

מולקולות קטנות של הפרעה

לפני קצת יותר מעשר שנים גילה המדען הישראלי עודד רכבי מאוניברסיטת תל אביב מנגנון אפיגנטי חדש. במחקר שעשה על תולעי C. elegans הוא מצא שהשפעות סביבתיות על התולעים, למשל עקב מחלה או מצוקה, מובילות ליצירת של מולקולות RNA קטנות שעוברות בתורשה לדורות הבאים ומשפיעות על תכונות הצאצאים. הן שייכות למנגנון בשם RNAi – קיצור של RNA interference, כלומר "הפרעת RNA".

ה-RNAi קיימים הן בתוך הגרעין והן מחוצה לו, והם מונעים (משתיקים) את הפעילות של גֵנים מסוימים בצאצאים. בנוסף, מולקולות ה-RNA הקטנות מחוללות שינויים כימיים על פני ה-DNA, שעשויים לשחק תפקיד בהורשת התכונות. במחקר החדש, שפורסם בכתב העת  Science Advances, ביקשו תלמיד המחקר איתי ריגר ועמיתיו מהמעבדה של רכבי לבחון אם השינויים שמתרחשים בגרעין הם חלק חיוני במנגנון ההורשה הזה. אם לא, זה יעיד שתהליכים אפיגנטיים משמעותיים מתרחשים גם מחוץ לגרעין התא, בלי השפעה ישירה על ה-DNA עצמו.

מולקולות RNA קטנות שעוברות בתורשה לדורות הבאים ומשפיעות על תכונות הצאצאים. מולקולת RNA ממנגנון RNAi | אילוסטרציה: Equinox Graphics / Science Photo Library

מדובר בשאלה שקשה לענות עליה, מכיוון שאי אפשר לגדל תולעים שאין להן גרעין תא, כדי לראות אם הגרעין אכן חשוב לתהליך ההורשה האפיגנטית הזו. אולם החוקרים מצאו לזה פתרון יצירתי, המבוסס על מוטציה – שינוי גנטי מקומי ב-DNA של התולעת – שמונעת מהגרעינים של שני ההורים להתמזג לגרעין אחד במהלך ההפריה. כך יוצא שחלק מהרקמות של הצאצאים מכילות גרעיני תא שמקורם מהאם בלבד, ובאחרות יש גרעיני תא רק מהאב. על ידי סימון גרעינים מהאם ומהאב בחלבונים בצבעים שונים, ניתן להבדיל בין הגרעינים.

החוקרים לקחו תולעים נקבות עם המוטציה שנשאו בתאיהן RNAi, וזיווגו אותן עם זכרים. את הזכרים שינו בהנדסה גנטית כך שביצים שנושאות את צאצאיהם לא יבקעו, אלא אם כן יש בהן RNAi שמנטרל את הגֵן האחראי לשינוי. לאחר מכן בחרו צאצאיות שבתאי המין שלהן היה גרעין שמקורו מהזכר ולא מהנקבה. כך וידאו שהדור הבא של התולעים ישא את השינוי הגנטי שמונע בקיעה.

לתולעים האלה נתנו להתרבות בצורה אל-מינית, ללא זכרים, ובדקו אם יש להן צאצאים חיים. אלה יכולים לבקוע רק אם מולקולות ה-RNAi, הנמצאות רק בגוף התא אך לא בתוך הגרעין, הצליחו בכל זאת לנטרל את הגֵן שמונע התרבות. התוצאה הייתה חד-משמעית: שיעור הבקיעה של הביצים לא הושפע כלל מקיומו של הגֵן הפגום, והתכונה האפיגנטית המבטלת אותו עברה לצאצאים במלואה.

מהלך הניסוי של איתי ריגר ועמיתיו

"כיוונו את הפנס למקום הלא נכון"

"ציפינו שבכל זאת תהיה תלות כלשהי בגורמים שנוגעים לגרעין התא", אמר רכבי לאתר מכון דוידסון. "לכן האמנו שההורשה האפיגנטית לכל הפחות תיחלש אם תוגבל רק לגורמים שנמצאים מחוץ לגרעין". אבל ניסויים נוספים שביצעו אישרו אף הם שמנגנון ההורשה הזה אינו תלוי בגרעין.

אף שנראה מהממצאים שמנגנון התורשה של ה-RNAi פועל היטב גם בלי נוכחות של המולקולות הללו בגרעין התא, אין זה אומר שגורמים בגרעין התא לא מעורבים בתהליך. "ייתכן שמנגנונים בלתי מוכרים בגרעין התא או מחוצה לו אחראים על הורשת תכונות אפיגנטיות מסוימות. איננו יכולים לשלול את האפשרות הזאת", אמר רכבי.

אם כן, המחקר מראה באופן חד משמעי שתורשה אפיגנטית יכולה להתרחש גם בלי כל קשר לחומר התורשתי עצמו. "המשמעות יכולה להיות שכיוונו כל הזמן את הפנס למקום הלא הנכון", אומר רכבי. "רוב המחקרים על הורשה אפיגנטית בין דורית התמקדו במנגנונים שפועלים בתוך גרעין התא, וחוקרים בחנו את הנושא רק מהזווית הזאת".

לדוגמה, אצל בני אדם, רוב השינויים האפיגנטיים שמצטברים בגרעיני התאים במהלך החיים נמחקים בדור הבא, ולכן חוקרים רבים חושבים שלא יכולה להתרחש הורשה אפיגנטית אצלנו. המחקרים של רכבי ועמיתיו מחייבים אותנו להרחיב את היריעה ולחפש גם מחוץ לגרעין אחרי מנגנונים נוספים שעשויים לתרום אף הם לתכונות הנרכשות שאנו מורישים לילדינו.