תקווה חדשה
ל"ילדי הבועה"

ריפוי גני שפותח בבית החולים המחקרי לילדים סנט ג'וד בממפיס שבארצות הברית ריפא תינוקות שנולדו עם כשל חיסוני משולב חמור (X-linked severe combined immunodeficiency או בקיצור: SCID-X1).  בזכות הטיפול הילדים מייצרים בפעם הראשונה תאים מתפקדים של מערכת החיסון, הכוללים תאי T, תאי B ותאי הרג טבעיים המכונים NK. תוצאות המחקר מתפרסמות בכתב העת המדעי New England Journal of Medicine.

SCID-X היא מחלה נדירה ומסכנת חיים הנגרמת ממוטציות בגֵן IL2R (או בשמו הנוסף Common gamma chain). גן זה אחראי לביטוי חלבון החיוני להתפתחות התקינה של תאים במערכת החיסון, שתפקידם להגן עלינו מפני נגיפים וחיידקים. אם תאים אלו לא מתפתחים כמו שצריך, הגוף נותר ללא הגנה מפני גורמים זרים, ואכן תינוקות הנולדים עם מחלה זו לרוב סובלים מדלקות וזיהומים חוזרים כבר בחודשים הראשונים לחייהם.

מחלת SCID ידועה יותר בשם מחלת "ילדי הבועה" (Bubble boys), בגלל האמצעים שננקטו להגן על החולים באמצעות הכנסתם לבועה אטומה שמונעת מחיידקים ונגיפים להיכנס. החולה המפורסם ביותר הוא דייוויד פיליפ וטר (Vetter), ילד אמריקאי מטקסס שנולד ב-1971 עם SCID-X וחי את רוב חייו הקצרים בבועת פלסטיק. חולים שלא מקבלים טיפול בדרך כלל מתים בגיל צעיר, ואילו נכון לעכשיו הטיפול היעיל ביותר הוא השתלת מח עצם מתורם בעל קרבה גנטית (בדרך כלל אח או אחות). אך המציאות היא שליותר מ -80 אחוזים מחולי SCID-X קשה למצוא תורמים כאלה, ואילו השתלות מתורמים אחרים לא תמיד מצליחות להביא לבנייה מחודשת של מערכת החיסון ואף יכולות לגרום למחלת שתל נגד מאכסן.

דיוויד וטר, "ילד הבועה" המפורסם, מקבל מעין 'חליפת חלל' מנאס"א בשנות ה-70 | מקור: נאס"א, נחלת הכלל

אליה וקוץ בה

מכיוון שתרומת מח עצם אינה אפשרות זמינה לרבים מהחולים, וגם אם כן היא לא תמיד מצליחה, חוקרים ורופאים החליטו לפנות לגישה טיפולית חלופית: בעזרת שיטות של ריפוי גני רופאים יכולים להחליף את הגן הפגום בגן תקין בתאי הגוף של החולה, ולהביא לריפוי מוחלט. כדי לעשות זאת יש להחדיר עותק תקין של הגֵן לגרעין התא, כפי שנגיפים למדו לעשות במשך מיליוני שנות אבולוציה. לכן בשיטת הריפוי הגני הזו מבודדים תאי גזע ממח העצם של החולה ומשתמשים בנגיפים שידביקו אותם ויחדירו אליהם את הגן הרצוי.

כדי למנוע מהנגיף עצמו לגרום למחלה מוציאים ממנו בהנדסה גנטית את רוב הגנים, ומשאירים רק את אלו שחיוניים עבור החדירה לתאים והחדרת הגן המבוקש ל-DNA של התא. כאשר מחזירים את תאי הגזע למח העצם של החולה לאחר התיקון, הם מביאים ליצירת כל התאים של מערכת החיסון שכעת יכולים להתפתח בצורה תקינה.

נשמע פשוט? מסתבר שהמציאות יותר מסובכת. האפשרות לרפא חולים במחלות גנטיות כמו SCID-X  הביאה לניסויים קליניים רבים שניסו לרפא חולים בעזרת שיטת הרפוי הגני. ואכן בשנת 2000 רופאים מצרפת הודיעו כי הצליחו לרפא 20 חולי SCID-X בעזרת שיטה זו. תחילה הראה הטיפול תוצאות מבטיחות, כשחלק מהילדים החלו לבטא את הגֵן התקין ונרפאו, אולם בחלוף כמה שנים חמישה מטופלים חלו בלוקמיה בעקבות הריפוי הגני.

לימים התברר שהסרטן התפתח בגלל הנגיף שבו השתמשו החוקרים להחדרת הגנים. החוקרים לא יכלו לשלוט על המיקום המדויק ב-DNA שאליו הוחדר הגן, ובמקרה של המטופלים הצרפתים הנגיף החדיר את הגן המבוקש סמוך לגן שמעודד היווצרות סרטן וגרם להפעלתו. כך קרה שהחולים התגברו על מחלה אחת, אך קיבלו במקומה מחלה קשה אחרת.

נגיף חדש ומשופר

למודי ניסיון מכישלונות העבר ולאחר שנים של פיתוח ומחקר, חוקרים מבית החולים המחקרי לילדים סנט ג'וד בממפיס פיתחו נגיף בטוח יותר לשימוש בריפוי הגֵני. הנגיף המהונדס כולל מקטעי DNA הנקראים "אינסולטורים" שתפקידם למנוע את הביטוי הלא רצוי של גנים סמוכים למקום החדרתו של הגן התקין. כך אפשר לדאוג שלא תתרחש הפעלה לא מכוונת של גן מעודד סרטן.

המחקר הקליני נעשה על שמונה תינוקות, בני חודשיים עד אחד עשר חודשים, שאובחנו כחולי SCID-X ולא נמצא להם תורם מח עצם מתאים. החוקרים בודדו תאי גזע ממח העצם של המטופלים, הדביקו אותם בנגיף המשופר והוא החדיר את הגן התקין לתוך התאים. כדי להבטיח שתאי הגזע המתוקנים ייטמעו בגוף בהצלחה, התינוקות קיבלו טיפול מקדים בכימותרפיה כדי להרוג את כל תאי מח העצם הפגומים שנשארו בגוף טרם ההשתלה.

התוצאות לא איחרו לבוא. בתוך שלושה חודשים מהטיפול תאי חיסון תקינים היו בדמם של כל החולים, חוץ מאחד שנזקק למנה נוספת של טיפול גני. תאי החיסון כללו תאי T ותאי NK, שמסייעים להילחם בזיהומים. דמם של המטופלים הכיל גם תאי B המייצרים נוגדנים, תוצאה שנראתה לראשונה בתינוקות SCID-X שטופלו בריפוי גני.

התינוקות שסבלו מזיהומים לפני הטיפול הגני התגברו על כל סימני המחלה, והחלו להתפתח ולגדול בצורה תקינה. אף אחד מהם לא פיתח זיהום מסכן חיים מאז הטיפול, דבר המעיד על יעילותו. חשוב לא פחות, אף מטופל לא פיתח לוקמיה. כשנה וחצי לאחר ההשתלה כל החולים היו בחיים ובריאים, והתינוקות הראו גדילה נורמלית ביחס למשקל ולגובה של בני גילם.

"החולים האלה הם פעוטות עכשיו, ויש להם מערכת חיסון מתפקדת שמגנה עליהם מפני זיהומים כדי שהם יוכלו כעת לחקור את העולם ולחיות חיים נורמליים. זהו השג אדיר עבור חולים עם SCID-X", אומרת ד"ר אווילינה ממקארז (Mamcarz) אחת הרופאים שהובילו את המחקר.

כדי לוודא שהנגיף החדיר את הגן המתוקן במקום בטוח ב-DNA של התאים, החוקרים זיהו בעזרת שיטת PCR  (קיצור של Polymerase Chain Reaction) את מקום ההחדרה של הגן המתוקן לתאי מערכת החיסון של הילדים. רק במקצת המקרים ההחדרה הייתה סמוך לגנים מעודדי סרטן, אך בזכות קיומם של האינסלטורים, גנים אלו לא אמורים להתבטא ולגרום לסרטן.

את המחקר הוביל ד"ר בריאן סורנטינו (Sorrentino), שהלך לעולמו בשנה שעברה, לפני שהספיק לראות במו עיניו את הצלחת הטיפול שעל פיתוחו עמל שנים רבות. כאות הוקרה הקדיש צוות המחקר את המאמר לזכרו, והוא חתום עליו כמחבר הבכיר. החוקרים מציינים כי דרוש כמובן מעקב ממושך יותר אחר המטופלים כדי להעריך את ההשפעות המאוחרות של הטיפול, אך תוצאות המחקר המרגשות נוטעות תקווה כי שיטת הריפוי הגני הזו תאפשר לחולי SCID-X  לפתח מערכת חיסון בריאה ומתפקדת, בלי תופעות לוואי.