החיילים הקרביים של מערכת החיסון

מערכת החיסון בגופנו מורכבת להפליא וחשובה ביותר. עליה לדעת להילחם בזיהומים רבים ומגוונים ולתאם את תגובתה בין סוגים רבים של תאים. במקביל צריכה להיות עליה בקרה מתמדת, שכן הפעלה לא נכונה שלה יכולה בעצמה לגרום למחלות. אחד השחקנים החשובים ביותר בה, שנמצא בחזית המאבק מול איומים אך גם עלול לגרום בעצמו למחלות כשתפקודו משתבש, הוא תא ה-T.

תאי T הם בין הגורמים החשובים ביותר במערכת החיסון. הם באים ב"טעמים" רבים ומחולקים לסוגים רבים בעלי תפקידים שונים. הם יכולים לפעול ישירות על גורם הסכנה או לגייס חברים אחרים ממערכת החיסון, ולפעול הן נגד זיהומים חיצונים והן נגד תאים לא תקינים של הגוף – למשל סרטן.

בנוסף יש תאי T שתפקידם לדכא תגובה חיסונית ולבקר אותה. פגיעה בתפקודם עלולה להיות משמעותית ביותר, כמו במקרה של "ילדי בועה" הסובלים מכשל חיסוני חריף בשל מוטציה בתאי T, או חולים במחלות אוטואימוניות, הנגרמות מכישלונם של תאי T לבקר כראוי את פעילות מערכת החיסון.

הכשרה "צבאית"

תאי T הם חלק ממשפחה של תאים במערכת החיסון הקרויים לימפוציטים. שמם ניתן להם על שם איבר בצורת פרפר שנמצא מעל הלב ונקרא תימוס (ומכאן ה-T), שאליו הם נודדים אחרי יצירתם במח העצם. בתימוס, תאי ה-T הצעירים מבשילים במעין "מחנה אימונים", שבמהלכו נקבעים זהותו של כל תא ותפקידו.

במחנה האימונים הזה עוברים התאים סלקציה קשוחה שנועדה להבטיח בקרת איכות קפדנית. אלה מהם שאינם מסוגלים ליצור תגובה חיסונית, שיוצרים תגובה חיסונית חזקה מדי, או מגיבים נגד חלבונים של הגוף עצמו אינם עוברים את הבקרה ומתים. רק שני אחוז מתאי ה-T שורדים את התהליך. מהסלקציה הקפדנית הזאת אפשר להבין עד כמה חיונית לגוף איכותם של תאי ה-T. התימוס עצמו פעיל רק בילדות, מתנוון עם ההתבגרות ונעלם כמעט לגמרי כשמזדקנים.

המאפיין העיקרי של תאי T הוא קולטן ייחודי הקרוי "קולטן תאי T" (T Cell Receptor, או TCR). הקולטן מסוגל לזהות מקטעי חלבונים ייחודיים (פפטידים) המוצגים על גבי חלבונים הקרויים MHC ולהשמיד את אלה שלא עוברים את הבחינה.

קיימים שני סוגים של MHC. הראשון (סוג 1) מבוטא בכל תאי הגוף ופועל כמעין "תעודת הזהות" של התאים. תא סרטני או תא שנדבק בנגיף עשויים להציג פפטידים זרים, כך שכאשר תאי T שסורקים את תעודות הזהות הללו יבחנו אותם הם יזהו שמדובר בתא זר ולכן ישמידו אותו. התאים שעושים את זה נקראים תאי T "ציטוטוקסיים", כלומר "תאים רעילים".

הסוג השני של חלבוני MHC מבוטא רק בקבוצות מיוחדות של תאי מערכת החיסון. הוא מציג על פניו פפטידים מסוג שונה, שהגיעו מגורמים מחוללי מחלות כגון חיידקים, טפילים ורעלנים. תאים אחרים במערכת החיסון, כמו תאי B, תאים דנדריטיים ומקרופאגים, מסוגלים לקלוט את הפפטידים האלו ולהציג אותם על פניהם באמצעות חלבוני MHC מסוג 2.

בשלב הזה תאי T מסוג אחר, הקרויים "תאים מסייעים" (T helpers) מזהים את הפפטיד החיידקי באמצעות הקולטן שלהם, ואז משתנים כדי להתאים את עצמם לאופי הזיהום. לאחר מכן הם מתחילים להפעיל תאים אחרים של מערכת החיסון כדי ליצור תגובה חיסונית רחבה יותר שתתאים לאופי הזיהום.

תעודת הזהות של התאים. קולטני של תאי T (סגול) נצמדים לחלבוני MHC (כתום וירוק) | איור: Science Photo Library

אחת התכונות הכי חשובות של תאי T היא יכולתם לפתח זיכרון חיסוני. התכונה הזאת עומדת בבסיס כל החיסונים שאנחנו מקבלים. בפעם הראשונה שגורם מעורר מחלה חודר לגוף, תאים של מערכת החיסון, שנקראים תאים דנדריטיים, לומדים את הפפטידים שלו ומציגים אותם על פניהם. כשתאי T "נאיביים" נתקלים בהם הם מתאימים את עצמם כך שיזהו באופן ספציפי את אותם פפטידים.

חלק מתאי ה-T הופכים ל"תאי זיכרון" – תאים שמותאמים ספציפית נגד אותו גורם מעורר מחלה. התאים האלה נשארים "רדומים" ומסוגלים לשרוד גם עשרים שנה ויותר מאז החשיפה הראשונית. כאשר אותו גורם מעורר מחלה מופיע שוב, הם מסוגלים ליצור תגובה חיסונית חזקה ומהירה – מעין כוח מילואים מיומן וממוקד מטרה.

כשתאי ה-T נחלשים

חשיבותם של תאי ה-T עצומה. בלעדיהם תגובת הגוף לגורמים עוינים הייתה חלשה הרבה יותר והוא לא היה לומד לחסן את עצמו מפני גורמים מזיקים. כשהם אינם מתפקדים, החולה מפתח "זיהומים אופורטוניסטיים" – מחלות נדירות יחסית שאינן מתפתחות אצל אנשים בריאים, כמו פטריות הקנדידה והאספרגילוס, או סרטן סרקומה על שם קאפושי שנגרם על ידי נגיף.

התופעה מוכרת במיוחד אצל חולי איידס. הנגיף הגורם למחלה, שנקרא HIV, תוקף דווקא את תאי ה-T המסייעים וכך מוריד דרמטית את מספרם בגוף החולה וגורם לכשל חיסוני נרכש. בהיעדר טיפול, ולפעמים גם איתו, החולה מת מהדבקות מרובות בזיהומים.

קיימות גם כמה מחלות גנטיות שבהן מוטציה בגנים שנחוצים להתפתחות התקינה של תאי T (ולעתים גם תאים אחרים) גורמת לכשל חיסוני מולד משולב. תינוקות שנולדים עם מוטציות כאלה חשופים מרגע לידתם לזיהומים אופורטוניסטיים ונמצאים בסכנת חיים מתמדת. בשנות ה-70 התפרסם סיפורו של נער כזה, דיוויד וטר (Vetter), שחי את כל 12 שנות חייו בתוך מכל פלסטיק מבודד וסטרילי, ועל כן נודע כ"ילד הבועה".

אחת הסיבות לתופעה היא מוטציה בקולטן לחלבון בשם IL-2, החיוני להתרבות תאי ה-T. מוטציה אחרת פוגעת בייצור אבני הבניין של ה-DNA, שדרושות מאוד לתאי ה-T כיוון שהם מתרבים במהירות. ויש גם אחרות. היום ניתן לרפא כשל חיסוני מולד על ידי השתלת מח עצם, ואף נעשים ניסיונות חדשניים להחליף את התאים הפגומים בתאים בריאים בטכניקה של ריפוי גנים.

תגובה חיסונית מוגזמת

תאי T חשובים מאוד בתהליכי השתלת איברים, שכן התאים הציטוטוקסיים עומדים בבסיס מנגנון דחיית שתלים. כשרקמה מושתלת אינה מתאימה לרקמות גופו של המושתל, למשל אם הרכב חלבוני ה-MHC מסוג 1 של השתל והמושתל אינו דומה מספיק, תאי ה-T הציטוטוקסיים יזהו את השתל כגוף זר, יתקיפו אותו ויגרמו לדחייה. תגובת הדחייה יכולה לקרות בשני הכיוונים, כלומר גם תאי T שמקורם בשתל עלולים לתקוף את תאי גופו של המושתל.

תאי T חשובים מאוד גם לבקרה של תגובות חיסוניות. אם הם יוצאים משליטה הם עלולים לגרום למחלות כרוניות כמו מחלת קרוהן, שבה הם תוקפים ללא צורך את חיידקי המעיים וגורמים לדלקת חריפה.

קיימת תת קבוצה של תאי T מסייעים, שנקראים "תאי T מבקרים" (Regulatory T cells). תפקידם הוא לדכא את פעילותם של תאים אחרים במערכת החיסון, כדי למנוע תגובה מוגברת, כרונית או אוטואימונית (נגד הגוף עצמו). מוטציה בגן חשוב לתפקוד התאים האלה גורמת למחסור שלהם בגוף, ולכן למחלה נדירה בשם IPEX, שמשלבת תסמינים כמו שלשולים, מחלות עור כגון אקזמה ופסוריאזיס, עצירת גדילה, סוכרת, מחלת כליות, אלרגיות למזון ועוד.

מעורבותם של תאי T במחלות אוטואימוניות מתחילה כבר במהלך ההבשלה שלהם בתימוס. בשלב הזה מזוהים בין השאר תאי T שמגיבים לרקמות הגוף, מושמדים וכך הגוף מונע מחלות אוטואימוניות. כאשר תהליך הברירה הזה משתבש בעקבות מוטציה, מופיעה מחלה נדירה בשם APS-1, שמתבטאת בהפרעות בתפקוד בלוטת התריס, ובעיות בשיניים, בציפורניים ובעור, בשילוב עם זיהומים פטרייתיים. תאי T עומדים גם בבסיס מחלת הטרשת הנפוצה שבה הם תוקפים את המיאלין – חומר חלבוני-שומני המקיף את תאי העצב – ובמחלות אוטואימוניות נוספות.

משמידים את התא הסרטני. קולטן של תא T מהונדס לצוד ביעילות תאים סרטניים | איור: Science Photo Library

תאי T וסרטן

בשנים האחרונות התגלתה חשיבותם של תאי T ציטוטוקסיים במיגור סוגים מסוימים של סרטן. כשתא הופך סרטני הוא עשוי להציג על גבי ה-MHC שלו פפטידים שמורכבים מחלבונים שעברו מוטציות. כשתאי ה-T מזהים את הפפטידים האלה הם משמידים את התא וכך עוזרים להילחם בגידול. אולם בין הגידול לתאי ה-T מתפתח "מירוץ חימוש", כשתאי הגידול מפרישים חלבונים שמדכאים את התגובה החיסונית של תאי ה-T נגדם.

אחרי שנים של מחקר בסיסי פותחו בשנים האחרונות כמה תרופות שנועדו לנגוד את מנגנון העיכוב שתאי הסרטן מפעילים על תאי T, וכך להגביר את פעילותם האנטי-סרטנית. תרופה הראשונה, שאושרה לשימוש בארצות הברית בשנת 2011, היא Yervoy – נוגדן לחלבון מעכב בשם CTLA4 המבוטא על גבי תאי T. התרופה פותחה בידי ג'יימס אליסון, שקיבל עבור תרומתו את פרס וולף. תרופה נוספת היא Keytruda, שפועלת נגד חלבון מעכב אחר ואף נכנסה לסל התרופות בשנת 2017.

שתי התרופות פותחו במקור נגד סרטן העור מלנומה, אך משמשות כעת גם נגד סוגי סרטן אחרים, ובמקרים מסוימים הם נרשמות לחולים כתרופות "קו ראשון", כלומר הטיפול הראשון שניתן למחלה.

חשיבותם של תאי T מתבטאת אם כך בהשמדת תאי גוף מזוהמים או סרטניים, בתיאום והוצאה לפועל של תגובה חיסונית כלפי סוגי זיהומים שונים, ובבקרה על תגובות חיסוניות על מנת שלא ייצאו משליטה. מדובר בשחקנים כבדי משקל במערכת החיסון של הגוף, שצריכים להישמר בשיווי משקל בין פעילות יעילה לבקרה הדוקה.