מומחים מזהירים מיצירת חיידקי מראה מלאכותיים – המבוססים על חומצות אמינו וסוכרים הפוכים לאלה הקיימים בטבע
הסרט שובר הקופות "פארק היורה", המבוסס על ספר מדע בדיוני מאת מייקל קרייטון, מספר על השלכות מעשיהם של מדענים שמצאו דרך לשבט יצורים נכחדים, וכך הקימו את הדינוזאורים לתחייה. העניינים, כמובן, מסתבכים, עד שבשיא המשבר אומר מי שמייצג בסרט את קול הרציונליות והספקנות, המתמטיקאי איאן מלקולם בגילומו של ג'ף גולדבלום, משפט איקוני שצוטט מאז פעמים רבות: "מרוב שהמדענים שלך היו עסוקים בלבדוק מה הם יכולים לעשות, הם לא עצרו לחשוב אם הם צריכים לעשות את זה מלכתחילה".
קרייטון, כמובן, היה סופר, לא חוקר, והוא הִרבה לעסוק בספריו במצבים שבהם המדע יוצא משליטה. החשש הזה אינו מופרך, שכן כשעוסקים בבלתי נודע יש לקחת בחשבון את האפשרות שתהיינה הפתעות בלתי צפויות. חלקן יקדמו את הידע שלנו ואפילו יצילו חיים – למשל גילוי הפניצילין. אך הפתעות אחרות עלולות להיות מסוכנות, ועלינו להיערך לקראתן כמיטב יכולתנו.
זו בדיוק הייתה המטרה שעמדה לנגד עיניהם של 24 חוקרות וחוקרים מארצות הברית, בריטניה, הודו ויפן, שבהחלט עצרו לחשוב, לפני שיהיה מאוחר מדי. בדו"ח פומבי של כ-190 עמודים הם סיכמו בקווים כלליים את מה שידוע לנו כיום על הפיתוחים הטכנולוגיים הדרושים לייצור חיידקי מראה. בנוסף, הדו"ח דן בשינויים שחוקרים עשויים להכניס בחיידקים מתוך כוונות טובות, ללא כל זדון, ומזהיר מפני הסכנות המשוערות שעלולות להיגרם אם חיידקים כאלה יצאו מהמעבדה לטבע. חוקרים נוספים בדקו את הדו"ח לפני פרסומו, וגרסה מקוצרת שלו פורסמה בכתב העת Science.
איאן מלקולם מציג את משנתו בסרט "פארק היורה"
מולקולות מראה – אותו דבר אבל להפך
לחלק מהמולקולות האורגניות יש שתי צורות מרחביות, שהן תמונות מראה זו של זו, כפי שכף ידנו הימנית היא העתק מדויק אך הפוך של כף היד השמאלית. מולקולות כאלה נקראות מולקולות כִּירָאלִיוֹת, ושתי הצורות של אותה מולקולה נקראות אֶנָנְטִיוֹמֶרִים. שתי הגרסאות של מולקולה כזאת חולקות את אותו הרכב של אטומים, שמחוברים יחד אלה לאלה באותו מבנה בדיוק – אבל בסדר הפוך. הן מתנהגות באופן זהה מבחינה כימית – יש להן אותה טמפרטורת התכה, אותם ערכי חומציות או בסיסיות, הן נמסות במים באותו אופן ומגיבות כימית בצורה זהה. אולם מאחר שהן הפוכות הן משפיעות אחרת על אור שעובר דרכן.
נהוג לסמן את הצורה השמאלית של מולקולה כזאת באות L, ואת הימנית באות D. השכיחות של כל צורה במערכות ביולוגיות בטבע עשויה להיות שונה מאוד. לדוגמה, כל חומצות האמינו שמשמשות לבניית חלבונים הן בתצורה שמאלית בלבד, ואילו סוכרים הם מולקולות ימניות. גם הנוקלאוטידים – אבני הבניין של DNA ו-RNA – הם בתצורה הימנית. לכן DNA ,RNA וחלבונים נקראים מולקולות כיראליות.
לא ברור מניין נובעת ההעדפה של צורה אחת על פני אחרת במערכות ביולוגיות בעולמנו. בחלק מחומצות האמינו מוצאים העדפה ברורה לצורתן השמאלית אפילו במטאוריטים, כך שיש מי שמשערים כי מטאוריטים שנפלו על כדור הארץ הסיטו את האיזון בין הצורות והביאו לידי כך שבמהלך האבולוציה נוצרה העדפה לצורה הזאת. ואכן מחקר הראה שמספיק עודף קל בצורה אחת כדי ליצור אפקט דומינו שעשוי להסביר את ההעדפה הכיראלית שאנו רואים כיום.
מולקולות RNA שמאליות עמידות בפני אנזימים טבעיים שמפרקים RNA, וכך גם מולקולות DNA שמאליות ואנזימים של DNA. חלבונים ימניים עמידים לא רק לפירוק, אלא גם לזיהוי בידי נוגדנים ולכל אינטראקציה אחרת עם חלבונים טבעיים. על כן המולקולות האלה הן יעד חשוב למחקרים שנועדו לפתח תרופות יציבות, או כאלה שאינן מעוררות תגובות חיסוניות. אולם כפי שעוד נגלה, ביתרון הזה טמונה גם סכנה.
לחלק מהמולקולות האורגניות יש שתי צורות מרחביות, שהן תמונות מראה זו של זו. יד ימין אוחזת מולקולה עם כיראליות ימנית ויד שמאל אוחזת מולקולה שמאלית | נאס"א, נחלת הכלל
יצורי מראה
ביולוגיה סינתטית היא תחום מחקר שמנסה ליצור דברים חדשים שלא קיימים בטבע. משתמשים בה למשל כדי לתכנת מחדש חיידקים, ליצור חיידקים חדשים לגמרי – לעיתים עם צופן גנטי ייחודי, ולשלב בחלבונים וב-DNA אבני בניין שאינן קיימות בטבע. בתוך כך נעשים גם ניסיונות ליצור מולקולות ביולוגיות שהן תמונת מראה של אלו הקיימות בטבע, במטרה לייצר מהן יצורים חיים עם חילוף חומרים מהופך: שמשתמשים בחומצות אמינו ימניות וסוכרים שמאליים.
יצורי מראה כאלה לא יכולים להופיע באופן טבעי בכדור הארץ. לא רק שרוב מולקולות המראה נדירות מאוד, גם אם היו בנמצא מולקולות כאלה הופעת חיים בעלי כיראליות הפוכה הייתה דורשת שינוי דרסטי כמעט בכל המערכות התאיות בעת ובעונה אחת. שינוי כזה אינו יכול לקרות באבולוציה רגילה, שהיא תהליך של שינוי איטי והדרגתי. הדרך היחידה ליצור אותם היא באמצעות ביולוגיה סינתטית.
כותבי הדו"ח מציינים שחלה התקדמות בתכנון המהלכים הדרושים ליצירת יצור מראה. לדוגמה, במחקר שפורסם לאחרונה בכתב העת Science הצליחו החוקרים לייצר גרסת מראה ימנית של החלבון RNA-פולימראז, שאחראי על ייצור RNA מהחומר התורשתי (ה-DNA). לאחר מכן, החלבון הזה הצליח לבנות מ-DNA מראה מולקולות ארוכות של RNA מראה בעלות תפקידים חשובים. בין השאר נראה שהם הכשירו כך את הדרך לייצור חלבוני מראה באמצעות ריבוזומים הפוכים – "בתי החרושת" שמייצרים חלבונים בתוך התאים.
קבוצות מחקר אחרות הצליחו לשכפל DNA שמאלי, ליצור אנזימי DNA-ליגאז הפוכים, שחיוניים לחיבור בין פיסות DNA בהנדסה גנטית ועוד. כותבי הדו"ח מעריכים שלפי קצב ההתקדמות הנוכחי נוכל לייצר חיידקי מראה בתוך כעשר שנים בלבד.
למרות ההתקדמות, יש עדיין מכשולים רבים שמחכים לפתרון. לדוגמה, הייצור הכימי של מולקולות מורכבות בעלות כיראליות הפוכה, כגון DNA וחלבונים, עולה כיום הון רב. כמו כן, חוקרים יצטרכו לפתח מנגנונים לייצור ריבוזומים מותאמים ומנגנונים תאיים מורכבים אחרים.
חיידקי מראה אמורים לתפקד בדיוק כמו מקביליהם הטבעיים. להלכה יהיה אפשר להפעיל גם עליהם שיטות מוכרות מתחום המיקרוביולוגיה כדי ליצור זנים שגדלים לאט או מהר, בטמפרטורות שונות ובתנאי גידול אחרים. בנוסף, כמו חיידקים טבעיים, ניתן יהיה לתכנן חיידקי מראה שיגדלו על מצע גידול שמכיל מולקולות לא-כיראליות. כך חיידקי המראה ייצרו בעצמם את אבני הבניין הכיראליות ממולקולות הבניין הפשוטות, בלי שהחוקרים יצטרכו לייצר אותן בעצמם.
כותבי הדו"ח לא שוללים גם פיתוחים עתידיים אפשריים שיעניקו לחיידקי המראה את היכולת להשתמש במולקולות כיראליות, כגון חלק מחומצות האמינו השמאליות או סוכרים ימניים הקיימים בטבע, ולפרק או לשנות אותן לשימושם. מכיוון שכך, לא מן הנמנע שחיידקי מראה יהיו מסוגלים להתרבות גם מחוץ למעבדה.
האם יהיה אפשר למנוע לחלוטין דליפה של חיידקי מראה לטבע? ספק רב – הניסיון מלמד שתאונות קורות אפילו במעבדות השמורות ביותר שמחזיקות במחוללי המחלות המסוכנים ביותר. אמצעי אחר יכול להיות הנדוס של החיידקים כך שיהיו תלויים במשאבים מלאכותיים שהם אינם יכולים לייצר בעצמם, ולכן לא ישרדו מחוץ למעבדה. הבעיה היא שיצורים חיים, ובמיוחד חיידקים, הם גמישים להפליא ועלולים להסתגל ולהצליח לנצל מולקולות אורגניות אחרות, גם אם ביעילות נמוכה יותר – ולשרוד. ולבסוף, אין שום דרך למנוע ניצול לרעה של הטכנולוגיה לצרכים מלחמתיים או לטרור.
חוקרים הצליחו לייצר גרסת מראה ימנית של האנזים שאחראי על ייצור RNA מהחומר התורשתי. RNA-פולימראז עם גדילי RNA ו-DNA | מקור: Litvinanna, Wikimedia
סכנה לבריאות האדם
למערכת החיסון שלנו יש יכולת למידה מעולה, שמקילה עליה להתמודד עם איומים מוכרים ולהשמיד אותם במהירות. לעומת זאת, כשאנו נתקלים במחולל מחלה חדש ולא מוכר, מערכות ההגנה של גופנו צריכות זמן כדי לזהות את קיומו, ללמוד אותו ולהפעיל את האמצעים הדרושים כדי להשמיד אותו.
במקרה של חיידק מראה מחולל מחלה המצב צפוי להיות עוד יותר מסובך. כל מערכות ההגנה של הגוף שלנו מותאמות לצורות חיים בעלות אותה כיראליות: במשך שנות אבולוציה רבות סיגלנו את היכולת לזהות על פני השטח של חיידק או נגיף סוכרים בתצורה כיראלית ימנית וחלבונים בתצורה שמאלית. מאחר שהתצורות ההפוכות אינן קיימות בטבע, סביר להניח שמערכת החיסון שלנו כלל לא תזהה את חיידקי המראה.
בנוסף, לצורך הפעלת מערכת החיסון, כולל ייצור נוגדנים ויצירת זיכרון חיסוני, החיידק צריך להיבלע בידי תאים המתמחים בכך, כדי שיפרקו את חלבוני החיידק לפיסות קטנות ויציגו אותן לראווה עבור שאר תאי מערכת החיסון. אולם המולקולות של חיידקי המראה יהיו עמידות מפני פירוק, מאחר שאין לנו חלבונים שמותאמים לכיראליות הפוכה. על כן מערכת החיסון לא תופעל נגדם.
בצד החיובי, גם חלבוני המראה של החיידקים לא יוכלו לפעול כמו רעלנים או חלבונים אחרים של חיידקים מחוללי מחלות. אולם זה לא מספיק. אפשר להקביל את המצב למחלות כשל חיסוני כמו איידס. במחלות כאלה, גם חיידקים ופטריות שבדרך כלל לא פוגעים בבני אדם בריאים, עלולים לחולל מחלה מסכנת חיים. מול חיידקי מראה, כל בני האדם יהיו שקולים לחולים מדוכאי חיסון. חיידקי המראה אומנם יתקשו למצוא בגופנו חומרי מזון בצורה המתאימה להם, וחומצות אמינו טבעיות יהיו רעילות להם, אך מחברי הדו"ח זיהו כמה דרכים שבהן חיידקי מראה יוכלו לשרוד בגופנו, לפגוע ברקמות, לשנות את הכימיה של הדם ועוד תהליכים שעלולים להיות קטלניים.
גם הטיפול במחלה יהיה מסובך יותר. יש כמה תרופות אנטיביוטיות שאינן כיראליות או שמכילות מולקולות בעלות כיראליות ימנית ושמאלית אלה לצד אלה, ולכן סביר להניח שיפעלו גם על חיידקי מראה. אולם רוב התרופות האנטיביוטיות לא יועילו נגדם, אלא אם כן במקביל לפיתוח זני חיידקי מראה יפותחו גם תרופות אנטיביוטיות מתאימות.
מאחר שמערכת החיסון לא מסוגלת לזהות חיידקי מראה, שיטות החיסון הנפוצות לא יועילו נגדם כלל. ייתכן שיהיה אפשר להשתמש בתרכיב חיסון מצומד (conjugate vaccine), שבו משלבים יחד מולקולה שקשה לחסן נגדה עם מולקולה שגורמת לתגובה חיסונית. אולם לא ידוע אם חיסון כזה יהיה יעיל. אפשר גם לפתח חיסון סביל, כמו הטיפול ברג'נרון נגד קורונה, אולם קשה לייצר חיסון כזה באופן מסחרי. אפשרות אחרונה היא להשתמש בנגיפים שקוטלים חיידקים (בקטריופאג'ים) ולהנדס נגיפי מראה נגד חיידקי מראה, אולם מדובר בטיפול ניסיוני אפילו נגד חיידקים רגילים.
הועלתה האפשרות להנדס נגיפים שקוטלים חיידקים ולהפוך אותם לנגיפי מראה נגד חיידקי מראה. בקטריופאג' | מקור: Dr. Victor Padilla-Sanchez, PhD, Wikimedia
חיידקי מראה ואקולוגיה
כמו אצל בני אדם, חיידקי מראה כנראה יצליחו לחמוק ממערכות החיסון של בעלי חיים וצמחים, שכן הבעיות הן דומות. החוקרים אף מזהירים מפני פוטנציאל של התפשטות מהירה של חיידקי מראה באמצעות חרקים, שמערכת החיסון שלהם פשוטה יותר מזאת של חולייתנים.
באשר לצמחים, סביר להניח שחומרי ההגנה שהם מפרישים נגד חיידקים לא ישפיעו על חיידקי המראה. אולם לצמחים יש מנגנונים נוספים שעשויים למנוע את התרבות החיידק, ביניהם העלאת ריכוז החומרים המחמצנים, ייבוש אזורים פגועים בצמח והגבלת מעבר חומרי ההזנה אליהם. המערכות האלה עשויות להועיל נגד חיידקי מראה – אך רק בתנאי שמערכות הצמח שתפקידן לזהות זיהומים אכן יפעלו כהלכה, והן כבר תלויות בזיהוי מולקולות כיראליות.
נראה כי רוב השיטות שמשמשות להגנה על צמחים מזיהומים חיידקיים בחקלאות לא יועילו נגד חיידקי המראה. אולי יהיה אפשר להנדס צמחים עמידים לחיידקים האלה, אולם זה לא נוסה עדיין. כמו כן לא יהיה מעשי להנדס מאות או אלפי מיני צמחים שיהיו מוגנים מהחיידק. פגיעה בבעלי חיים ובצמחים תפגע במקורות מזון, דבר שמגביר את הסכנה בחיידקי המראה גם מעבר למחלות עצמן.
לחיידקי המראה לא יהיו טורפים טבעיים או מחלות. הם יהיו עמידים לכל הנגיפים הטבעיים שפוגעים בחיידקים. הם יהיו עמידים לרוב החומרים האנטי-בקטריאליים הטבעיים שמפרישים בעלי חיים, צמחים, פטריות וחיידקים מתחרים. טורפים טבעיים כגון אמבות עלולים לא לזהות את חיידקי המראה כטרף. אם ייבלעו, חיידקי המראה יהיו חשופים לתנאי חומציות גבוהים ומולקולות מחמצנות שיזיקו להם, אך האנזימים המעכלים לא יפעלו עליהם והחיידקים הפגועים ייפלטו כנראה החוצה. גם אם טורף מסוים יצליח לעכל חיידקי מראה, המולקולות שיקבל מהן לא יועילו לו ולא יזינו אותו, ולכן אוכלוסיית הטורפים לא תגדל, ואולי אף תצטמצם לעומת אוכלוסיית חיידקי המראה.
ולבסוף, חיידקי מראה יוכלו לחיות גם בקרקעות ובמקווי מים ולהתרבות בסביבה כמעט באין מפריע. התרבותם תפגע בהתרבות של חיידקים טבעיים שחשובים למארג הביולוגי בנישות האקולוגיות הללו, וכך תשבש את כל שרשרת המזון ותדלדל את המשאבים בסביבה. ההתרבות המהירה גם תעודד שינויים אבולוציוניים בחיידקי המראה שיאפשרו להם גישה לנישות נוספות. כמו כן הם ימירו חומרי מזון למולקולות כיראליות הפוכות שלא יוכלו לשמש את היצורים הטבעיים בעולמנו.
טורפים טבעיים כגון אמבות עלולים לא לזהות את חיידקי המראה כטרף. אמבה וריסנית | Lebendkulturen.de, Shutterstock
השערות מושכלות
הדו"ח מבוסס כולו על השערות מושכלות, שכן הטכנולוגיה עצמה אינה קיימת עדיין. הן מסתמכות על מה שידוע לנו על חיידקים טבעיים, האקולוגיה שלהם ומנגנוני ההגנה נגדם, ועל המעט הידוע לנו בינתיים על מולקולות מראה ביולוגיות. ייתכן שיתברר בדיעבד שמדובר במהומה רבה על לא דבר, אולם מוטב לנקוט זהירות יתרה מאשר להצטער לאחר מעשה.
הכותבים מצפים שהדו"ח ישמש לבניית מערכות שירסנו את פוטנציאל הנזק הטמון בחיידקי המראה. חשיפת הסכנות תאפשר לקרנות מימון ולקבוצות מחקר המחזיקות בידע חיוני לבלום דליפת ידע לגופים זדוניים או פזיזים. הדו"ח מיועד לא רק לחוקרים, אלא גם לקובעי מדיניות בגופים ממשלתיים, גופים פילנתרופיים שמממנים מחקרים ולציבור כולו.
"החיים מוצאים דרך", הזהיר איאן מלקולם ב"פארק היורה". כותבי הדו"ח מזהירים אותנו שליצורים חיים – ובייחוד לחיידקים – יש נטייה להתגבר על מכשולים ולמצוא דרך בכל זאת לשרוד ולהתרבות. על החוקרים והעוסקים בתחום להתחשב בזה בקידום מחקריהם.
