מִי יִחְיֶה וּמִי יָמוּת?

בימים הנוראים מחליטים על דיני נפשות: "בְּרֹאשׁ הַשָּׁנָה יִכָּתֵבוּן וּבְיוֹם צוֹם כִּפּוּר יֵחָתֵמוּן" מציין פיוט "וּנְתַנֶּה תֹּקֶף", המתאר את שבריריות האדם ואת אוסף הדרכים שבהן הוא יכול למות. הפיוט המזוהה כל כך עם יום הכיפורים חיבר אליו יהודים במשך דורות רבים, כל אחד ממקור שונה. יאיר רוזנבלום הלחין אותו עבור הגבעטרון בשנות ה-90, מחווה לקיבוץ בית השיטה ש-11 מבניו נפלו במלחמת יום הכיפורים. נוסף על כך שרו אותו הרב שלמה קרליבך, וכך גם עמיר בניון, דודו פישר, אברהם פריד, והחזן הראשי לצה"ל, שי אברמסון. הפיוט גם העניק השראה לשיר Who by fire  של לאונרד כהן.

הפיוט מתחבר לחשבון הנפש שאנחנו מקיימים מדי שנה בשנה – ואף להחלטות הקשות שגופנו מקבל מדי יום ביומו. כדי לשמור על שלושים טריליון התאים המרכיבים אותו עליו לדון למוות מעל לחמישים מיליארד תאים ביום, כיוון שהם עלולים להזיק לו. הגוף מפרק חלבונים וממית תאים ואף רקמות שלמות שמסכנות את המשך חיינו.

מחווה לקיבוץ בעקבות נפילת בניו במלחמת יום הכיפורים. הביצוע של להקת הגבעטרון ללחן של יאיר רוזנבלום

מִי בְקִצּוֹ וּמִי לֹא בְקִצּוֹ? (פרוטאוזום)

גוף האדם בנוי בצורה היררכית: איברים, רקמות, תאים, אברונים וחלבונים המקודדים על ידי גנים שבנויים מ-DNA. כאשר החלבונים מסיימים את תפקידם או נפגמים, הם ממוחזרים, בתהליך שמתחיל בתיוג שלהם בעזרת "נשיקת מוות" – חלבון קטן בשם יוביקוויטין. על הבנת דרכי פעולתו של מנגנון נשיקת המוות ניתן פרס נובל לישראלים אברהם הרשקו ואהרון צ'חנובר ולארווין רוז האמריקאי.

החלבון המתויג נכנס למנהרת מיחזור חלבונית שנקראת פרוטאוזום וגדולה פי מאה מחלבון נשיקת המוות. במנהרה מפורק החלבון לחומצות האמינו המרכיבות אותו. פירוק החלבונים שסיימו את עבודתם או שנפגמו חיוני לתא, עד כדי כך שבלעדיו הוא לא יכול לתפקד.

מחקרים מהחודשים האחרונים גילו את המנגנון שבו נדבקת נשיקת המוות לחלבון היסטון, שקושר ואורז את ה-DNA כחלק מהליך תיקון הפגמים בצופן הגנטי. על גילוי מנגנון התיקון של פגמים ב-DNA  הוענק פרס נובל בכימיה בשנה שעברה. כיוון שנזקי DNA הם הגורם המוביל למחלת הסרטן, הבנתם מסייעת לפיתוח תרופות לסרטן, וחלקן כבר נמצאות בשימוש.

חשיפת המנגנונים הללו מאפשרת להילחם גם במחלות אחרות. בשנה שעברה, לדוגמה, הוענק פרס נובל ברפואה על גילוי תרופה למלריה, אולם בינתיים פיתח הטפיל הגורם למחלה, שנקרא פלסמודיום, זנים עמידים לתרופה. במחקר שפורסם לאחרונה בכתב העת Nature, דיווחו חוקרים מארה"ב, בריטניה ואוסטרליה כי זיהו את מבנה הפרוטאוזום של הטפיל ומצאו תרופות שיפגעו בו אך לא יזיקו לפרוטאוזום האדם. נכון לעכשיו התרופות הללו הצליחו לרפא מלריה אצל עכברים – שלב לפני בחינת התרופה בבני אדם.

נשיקת המוות. החלבון יוביקיטין (מימין) והפרוטאוזום המפרק חלבונים (במבט מלמעלה) | איור: ד"ר אילן סמיש

מִי בַחֶרֶב. וּמִי בַחַיָּה? (אפופטוזיס)

יצורים רב-תאיים צריכים צריך לשמור על תאים מסוימים ובה בעת להיפטר בזהירות אך בנחישות מתאים אחרים. הם עושים את זה באמצעות תהליך של מוות תאי מתוכנן שנקרא אפופטוזיס.

השם, שהגיע מיוונית, מתאר במקור את נשירת עלי השלכת – תהליך טבעי של מוות של חלק מהעץ. האות לאפופטוזיס יכול לבוא מתוך התא או מגורם חיצוני כמו תא דם לבן – אך מרגע שהתהליך התחיל אי אפשר לעצור אותו. התא מתכווץ ומפורק לגופיפים קטנים שנבלעים על ידי תאים אחרים בלי לפגוע ברקמה הסמוכה.

חלק חשוב מהתהליך הוא פירוק החלבונים המרכיבים את התא באמצעות חלבונים אחרים – משפחת אנזימים בשם קאספּאזות. פעילות נמוכה של של קאספאזות מעודדת היווצרות של גידולים סרטניים, ואילו עודף פעילות עלול לגרום למוות של תאים בריאים ונחוצים, כפי שקורה במחלת אלצהיימר ובמחלות אוטואימוניות שבהן מערכת החיסון של הגוף פועלת נגדו.

המוות התאי המתוכנן ממלא תפקיד מרכזי גם בהתפתחות העובר. לדוגמה, בתחילת התפתחות העוברית של אדם, יש לנו קרומים בין אצבעות הידיים, אך הם מפורקים לאחר שהאצבעות גדלות. כאשר מנגנון האפופטוזיס נפגע, למשל עקב מוטציה (נזק שנגרם ל-DNA) או מפגיעה של נגיף, יש סכנה שהתא יתחלק באופן לא מבוקר וייצור גידול סרטני. נגיף האיידס (HIV) גורם למוות תאי מתוכנן של חלק מתאי מערכת החיסון.

כבר בשנת 2002 הוענק פרס נובל למדענים שגילו את הגנים השולטים במנגנון המוות התאי המתוכנן, אך עדיין רב הנסתר בו על הנגלה. גם כיום האפופטוזיס מעסיק חוקרים רבים. לדוגמה, רק לפני שבוע פרסמה קבוצת מדענים סינית פרסמה בכתב העת Nature את המבנה המרחבי של חלבון תעלת סידן הקשור למנגנון הזה.

מִי יִשָּׁקֵט וּמִי יִטָּרֵף? (פגוציטוזיס)

השבוע הוכרז כי פרס נובל לרפואה יינתן למדען היפני יושינורי אושומי, שגילה את מנגנון העיכול העצמי (אוטופגיה) ופענח את הגנים המעורבים בו. במנגנון הזה התא מעכל חלקים מעצמו באמצעות הכנסתם לבועיות ואיחודם עם אברון חומצי בשם ליזוזים, שמעכל את מה שמוכנס אליו. המנגנון הזה מקביל למה שעושים התאים הבולעניים של מערכת החיסון (פגוציטים), שאוכלים פולשים זרים וגופיפים שנוצרים במהלך פירוק תאים בתהליך המוות התאי המתוכנן.

מנגנון העיכול העצמי מסייע גם להתאמת החיים לתנאי הסביבה. לדוגמה, כאשר התא רעב הוא מחסל את החלבונים שאינם נחוצים לו באופן מיידי, ומשתמש באבני הבניין שלהם כדי לייצר חלבונים אחרים, חיוניים לקיומו. לעתים המנגנון הזה תורם להתפתחות גידולים סרטניים, מכיוון שהוא מאפשר לרקמת הסרטן המורעבת להמשיך לחיות למרות כל ההתקפות עליה.

מִי בָרַעַשׁ. וּמִי בַמַּגֵּפָה? (נקרוזיס)

בניגוד לתהליך המוות התאי המתוכנן, שנעשה בבקרה מלאה, לפעמים נגרם נזק גדול שדורש להשמיד רקמה שלמה כדי למנוע היווצרות והתפשטות של נמק. בעוד שבאפופטוזיס המוות מתוכנן ומבוקר, ותוכן התאים לא נשפך החוצה, נקרוזיס הוא תהליך טראומתי שנגרם מפציעה או מזיהום. במקרה כזה תוכן התא נשפך החוצה ותאים פגוציטיים של מערכת החיסון מעכלים השאריות המתות. לעתים אין ברירה אלא להסיר רקמה חולה כזאת בניתוח או להשתמש ברימות של זבובים כדי לנקות את הרקמה המתה בלי לפגוע ברקמה החיה שלידה.

בסקירה בכתב העת Science הסבירו לאחרונה דוד וולך ממכון ויצמן למדע ועמיתיו מארצות הברית את הקשר בין נקרוזיס לדלקות. נמצא שהקשר פועל לשני הכיוונים: התהליך הדלקתי גורר נקרוזיס והנקרוזיס מעורר תגובה דלקתית. חלבון מסוים מתייג חלבונים אחרים בזרחן, ובהמשך, חלבון אחר שיכול להיקשר אליו מתניע את תהליך הנקרוזיס, לרבות התגובה החיסונית-דלקתית הנלווית אליו.

כפי שוולך מציין, אנו כבר מזהים חלקים רבים במערכת הסבוכה השולטת בתהליך, אך עדיין יש חלקים חסרים בפאזל. הבנת הנקרוזיס ברמה המולקולרית תאפשר לאבחן את התהליך בצורה מדויקת וללמוד איך לנצל אותו כדי לפגוע ברקמות חולות שמזיקות לגוף.  

כך, כדברי הפיוט, אוסף גדול של מנגנונים בגופנו מחליטים על בסיס קבוע "כַּמָּה יַעַבְרוּן וְכַמָּה יִבָּרֵאוּן, מִי יִחְיֶה וּמִי יָמוּת". כל מנגנון משמש לצורך אחר – מפירוק של חלבונים פגומים או לא נחוצים ועד חיסול של רקמה חולה, פגועה או עם נמק. הבנה עמוקה של המנגנונים הללו מאפשרת אבחון וטיפול במצבים רפואיים רבים כגון סרטן, אלצהיימר, איידס ומחלות אוטואימוניות.