האנטיביוטיקה היא חרב הפיפיות של האנושות, בעת ובעונה אחת היא גואלת אותנו מאיום הזיהומים החיידקיים וגם גורמת להתפתחותם של זנים אלימים ומסוכנים חדשים. האבולוציה עצמה היא הכוח הדוחף שיצר את העמידות לאנטיביוטיקה, וכעת החיידקים העמידים מהלכים אימים על חולים שנדבקים בהם, שכן הטיפולים הזמינים נגדם הולכים ואוזלים.

בשנת 2013 הגדיר הארגון האמריקאי למחלות מידבקות רשימה של חמישה מיני חיידקים מרכזיים בעלי עמידות גבוהה לאנטיביוטיקה. החיידקים האלה כונו בקיצור ESKAPE, על פי ראשי התיבות של שמותיהם (Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa, Enterobacter species). בשנה שעברה הוסיף ארגון הבריאות העולמי לרשימה עוד שבעה חיידקים עמידים ודירג אותם בהתאם לרמת הדחיפות של מציאת פתרון לזיהומים שהם גורמים.

"העמידות לאנטיביוטיקה הולכת ומתרחבת, ולנו אוזלות האפשרויות לטיפול. אם נשאיר את פיתוח הפתרונות לכוחות השוק בלבד, הטיפולים החדשים שאנחנו צריכים בדחיפות לא ייוצרו בזמן", מסבירה ד"ר מארי פול קיני (Kiney), סגנית מזכ"ל ארגון הבריאות העולמי. מהסיבה הזאת, מעבדות ברחבי העולם מנסות למצוא טיפולים חלופיים שיחליפו את האנטיביוטיקה בהשמדת החיידקים האלימים.

בקטריופאג'ים: קוטלי החיידקים של הטבע

בקטריופאג'ים הם נגיפים שתוקפים חיידקים ומחסלים אותם, ובהתאם לכך משמעות שמם היא "אוכלי חיידקים". כשהתגלו במאה ה-19 השתמשו בבקטריופאג'ים נגד זיהומים חיידקים, אבל בהמשך האנטיביוטיקה תפסה את מקומם מכיוון שקל יותר לייצר אותה בכמויות מסחריות. כעת הם חוזרים לאור הזרקורים וחוקרים רבים מנסים לפתח טיפולים המבוססים עליהם.

בקטריופאג' מסוג אחד יכול להדביק רק זני חיידקים ספציפיים, ורק במקרים נדירים מאוד יש כאלה שמסוגלים להדביק זני חיידקים רחוקים גנטית זה מזה. היתרון בכך הוא שבקטריופאג'ים כמעט שאינם תוקפים את החיידקים החיוניים שקיימים בגופנו.

אפשר להזריק לחולים בקטריופאג'ים במינונים נמוכים, מכיוון שהם מסוגלים להתרבות בתוך החיידקים שהם תוקפים. גם נגדם עלולה להופיע עמידות (למשל בעזרת מערכת CRISPR), אך בניגוד לאנטיביוטיקה הם מסוגלים להשיב מלחמה ולעבור גם הם אבולוציה שתעזור להם לעקוף את מנגנוני העמידות של החיידקים.

הבקטריופאג'ים כבר רשמו כמה סיפורי הצלחה, ביניהם טיפול ברופא עיניים שנדבק בחיידק עמיד כשעבר ניתוח מעקפים או חולה שנכנס לתרדמת לאחר שלקה בדלקת הלבלב בעקבות זיהום שבו נדבק במהלך ביקור במצרים. בשני המקרים הבקטריופאג'ים השתלטו על הזיהום והצילו את חיי החולים.

מחקר קליני באנגליה בדק אם טיפול בעזרת בקטריופאג'ים יעיל נגד זיהום אוזניים שגרם החיידק העמיד P.aeruginosa. במחקר הקטן השתתפו 24 חולים – מחציתם טופלו בתערובת של בקטריופאג'ים והשאר בתרופת דמה (פלצבו). התוצאות הראו באופן חד משמעי שהבקטריופאג'ים הצליחו לחסל את החיידק העמיד בצורה יעילה ובטוחה.

עם זאת, גם שיטת הטיפול הזאת טומנת בחובה אתגרים. לכל חיידק יש זן נגיפי ספציפי שיכול לתקוף אותו, ואם לוקחים בחשבון שקיימים בעולם כעשרה נוניליון (10³¹) בקטריופאג'ים, מציאת הנגיף הנכון משולה לחיפוש מחט בערמות שחת רבות. למרבה המזל בקטריופאג'ים נמצאים כמעט בכל מקום, במערכות המים, בקרקע, ואפילו בצואה של בני אדם – כל שנותר הוא לחפש.

אתגר נוסף שעלינו להתגבר עליו היא התגובה החיסונית הטבעית של הגוף נגד הבקטריופאג'ים. יעילות הטיפול עלולה להיפגע מאוד עקב כך שתאי מערכת החיסון מזהים את הנגיפים כגוף זר ומנטרלים אותם. חוקרים מנסים לשם כך לפתח בקטריופאג'ים מהונדסים שיתנו מענה לבעיות של פיתוח העמידות, פינוי מהיר מהגוף וספציפיות לחיידק מסוים.

הפתרון הישן שב ומעורר עניין רב. צילום במיקרוסקופ אלקטרונים של בקטריופאג' תוקף חיידק | מקור: Science Photo Library

נוגדנים – הנשק הטבעי

אחת הדרכים הטבעיות שבהן הגוף נלחם בפולשים היא ייצור נוגדנים, מולקולות חלבוניות קטנות שפועלות נגד פולשים שחודרים לגופנו. הנוגדנים יכולים להיקשר באופן בלעדי לגורם הזר ולנטרל אותו, או לסמן אותו כדי שתאים אחרים של מערכת החיסון יוכלו לבלוע אותו ולפרקו.

במחקר שנעשה על עכברים שהודבקו בחיידק העמיד Staphylococcus aureus, הצליחו החוקרים לנטרל את הרעלן שהחיידק מייצר בעזרת נוגדן שיודע לזהות ולנטרל אותו. נוגדן אחר הצליח לשבש את הפעילות של החיידקי העמידים Pseudomonas aeruginosa על ידי נטרול מולקולה חשובה לתקשורת ביניהם.

אף על פי שנוגדנים נחשבים תרופה יקרה, הטיפול באמצעות נוגדנים נחשב בסיכון נמוך עם בסיס מדעי חזק, היסטוריה של שימוש בטוח והוא פשוט יחסית מבחינה טכנית. עם זאת, בדומה לאנטיביוטיקה קיים חשש שהחיידקים העמידים יצליחו לעקוף את הטיפול בנוגדנים על ידי שינוי החלבונים שהם מזהים, דבר שיגרור אותנו בעל כורחנו למלחמת חימוש תמידית נגדם.

אחת הדרכים הטבעיות שבהן הגוף נלחם בחיידקים ובפולשים אחרים. נוגדנים נצמדים לחיידק | איור: Science Photo Library

עזרה למערכת החיסון

גישה נוספת למלחמה נגד החיידקים העמידים היא לחזק את התגובה החיסונית הטבעית של הגוף נגדם. השיטה, שמכונה גם אימונו-מודולציה, כוללת לפעמים הפעלת יתר של מנגנוני לחימה טבעיים של הגוף, ובמקרים אחרים דווקא תדכא את מערכת החיסון כדי למנוע הרס של רקמות. הטיפולים הללו נועדו לשמש בעיקר טיפולים נלווים לצד אנטיביוטיקה.

בתאים מסוימים של מערכת החיסון קיימים קולטנים בשם Toll like receptors שיודעים לחוש בנוכחות של גורמים זרים בגופנו. הם עושים את זה על ידי זיהוי של חלבונים או מולקולות DNA ו-RNA ממקור חיידקי או נגיפי. מולקולות שמפעילות את הקולטנים הללו או חוסמות אותם יכולות להפעיל את מערכת החיסון נגד חיידקים עמידים, או לדכא את התגובה החיסונית במקרה של הפעלת יתר.

דרך נוספת שבה הגוף מגן על עצמו מחיידקים היא באמצעות ייצור של מולקולות חלבוניות קטנות בשם פפטידים, שיכולות לחדור מבעד למעטפת התא של החיידק ולפוצץ אותו. מחקרים הראו שוויטמין D וחומר בשם Butyrate מגבירים את הייצור הטבעי של הפפטידים האלה. בנוסף, חוקרים מנסים לחקות את פעילותם של הפפטידים האנטי-חיידקיים ואף לייצר חלבונים חדשים שיפעלו טוב יותר.

קבוצת חוקרים מהולנד פיתחה לדוגמה פפטיד אנטי-חיידקי חדש המבוסס על פפטיד שמיוצר באופן טבעי בגוף. החוקרים שינו את סדר חומצות האמינו של הפפטיד ובדקו אילו שינויים הביאו לשיפור בפעילות האנטי-חיידקית שלו. לבסוף הצליחו לבודד פפטיד שהביא לתוצאות הטובות ביותר, וקראו לו SAAP-148. החוקרים הצליחו להראות שהפפטיד הורג את החיידקים שעמידים לאנטיביוטיקה בלי שהם מפתחים עמידות נגדו.

ההתמקדות של האימונו-מודולציה במערכת החיסון במקום בחיידקים העמידים עצמם מונעת במידה רבה יצירת לחץ סלקטיבי על החיידקים, שעלול להוביל להתפתחות של עמידות כלפי הטיפולים. גם חיסונים יכולים להיחשב כצורה של טיפול אימונו-מודולרי, והם אכן נחשבים לאחת הצורות המוצלחות והחסכוניות ביותר למניעת הידבקות בחיידקים עמידים.

עידוד לפעולה. קולטן של תא T נצמד לרעלן של חיידק ומנטרל אותו | איור: Science Photo Library

חיידקים נגד חיידקים

פרוביוטיקה הוא השם הכללי של מוצרי מזון או תוספים שמכילים חיידקים בלתי מזיקים כמו Lactobacillus casei או Lactobacillus acidophilus. מדענים מקווים להשתמש בהם כדי להילחם בחיידקים העמידים.

הפרוביוטיקה יכולה לפעול בשלושה מנגנונים שונים: החיידקים הבלתי מזיקים יכולים להילחם עם החיידקים העמידים על מקום ומשאבים; הם מתחזקים את מחסום התאים שמונע מחיידקים לעבור את דפנות המעיים ולהיכנס לזרם הדם וכך מונעים מהם להתפשט לרקמות אחרות בגוף; ולבסוף הם מפעילים את תאי מערכת החיסון נגד חיידקים מזיקים.

שימוש בפרוביוטיקה כטיפול נלווה לאנטיביוטיקה הראה כבר תוצאות מעודדות בהפחתת שלשולים ומניעתם בתגובה לאנטיביוטיקה או בזיהומים של החיידק Clostridium difficile. השתלות צואה נגד אותו חיידק נשענות גם הן על העיקרון של שימוש בחיידקים בלתי מזיקים הנמצאים בצואה של תורם בריא כדי להילחם בחיידקים עמידים.

מחקר בסיסי נוסף שיאפשר לנו להבין איך פועלת פרוביוטיקה במצבים שונים, וכיצד אפשר לשלב אותה בטיפולים אנטיביוטיים ואחרים (לדוגמה בקטריופאג'ים) יוכל לסייע לשימוש בדרכי טיפול חלופיות.

חיידקים בלתי מזיקים שמתחרים עם החיידקים המזיקים. מאכלים פרוביוטיים | צילום: Science Photo Library

מה צופן העתיד?

מדענים מקווים שפעילות מחקר נמרצת ויצירתית תאפשר לפתח טיפולים יעילים ותרופות חדשות נגד החיידקים העמידים. הגל הראשון של הטיפולים הללו, שסקרנו כאן, יספק לעת עתה בעיקר טיפול נלווה לאנטיביוטיקה.

מומחים בתחום מעריכים כי פיתוח חלופות עתידיות לשימוש באנטיביוטיקה יצריך השקעה של שני מיליארד דולר לפחות כבר בעשור הקרוב, ויצירת שיתוף פעולה הדוק בין המחקר האקדמי לחברות התרופות והביוטכנולוגיה. רק השקעה משמעותית כזאת תאפשר לנו להבין טוב יותר מהן הגישות בעלות הסיכוי הטוב היותר להצלחה ואלו מהן נועדו לכישלון.

החיידקים באים - ד"ר ניתאי שטיינברג, אוניברסיטת טורונטו.