טיפול שנולד בסין העתיקה זוכה כיום לעדנה מחודשת, ככל שמתברר עד כמה מרכזית ההשפעה של חיידקי המעיים שלנו על בריאותנו
אם היו מציעים לכם לקבל טיפול שעשוי מהפרשות של אנשים אחרים, סביר להניח שהייתם נרתעים. אך בשנים האחרונות הטיפול הלא שגרתי, הקרוי "השתלת צואה", מצליח לנפץ את המחסומים הפסיכולוגיים ונותן תקווה לאנשים שמתמודדים עם מגוון מצבים רפואיים.
השתלת צואה היא הליך רפואי הכולל העברת חומר צואתי מתורם בריא למערכת העיכול של אדם אחר. מטרת ההליך היא לשקם את האיזון בין קהילת המיקרואורגניזמים המועילה – חיידקים, נגיפים ופטריות חד-תאיות שמאכלסים דרך קבע את המעיים שלנו, לבין מיקרואורגניזמים מזיקים או גורמי מחלה.
ההליך זכה בשנים האחרונות לתשומת לב רבה לאחר שהצליח לרפא מחלות קשות של מערכת העיכול. במקביל מצטברות יותר ויותר ראיות שעשויה להיות לו תרומה משמעותית לטיפול במגוון רחב של מחלות אחרות, ואפילו בסוגים מסוימים של סרטן.
אם מתגברים על הרתיעה, הטיפול עשוי לתת תקווה לאנשים הסובלים ממגוון בעיות רפואיות. השתלת צואה | איור: Pepermpron, Shutterstock
אנחנו לא לבד
חיידקים ומיקרואורגניזמים אחרים חיים בהמוניהם ברבים מאיברי גוף האדם, כמו גם בבעלי חיים אחרים, ואפילו בצמחים. הם מרוכזים במיוחד במעיים ועל גבי העור. בתחילת שנות ה-70 השתרשה בקהילה המדעית הקביעה שמספר החיידקים בגופנו עולה פי מאה על מספר התאים האנושיים עצמם. הערכות מעודכנות צמצמו באופן ניכר את ההערכה הזאת, וכיום סבורים שמספר החיידקים די דומה למספר תאי הגוף ועומד על כ-39 טריליון חיידקים.
מכלל המיקרואורגניזמים שחיים בתוך גופנו ועליו, האוכלוסייה במעיים היא הגדולה והמגוונת ביותר. החיידקים, הנגיפים והפטריות הללו מכונים יחד "מיקרוביום המעי". כמעט כולם נמצאים במעי הגס, איבר העיכול התחתון, שאליו מגיעות שאריות המזון שפורקו ועובדו לפני כן בקיבה ובמעי הדק. המעי הגס סופח מהן את הנוזלים והמלחים, והפסולת שנותרה לאחר מכן היא הצואה שאנו מפרישים.
ידועים כיום יותר מאלף מינים של מיקרואורגניזמים שחיים במעיים של בני אדם. הרכב האוכלוסייה העשירה והמגוונת הזאת שונה מאדם לאדם, בהתאם למין, למוצא, לגיל, לאורח החיים ולגורמים רבים נוספים.
יתר על כן, הרכב המיקרוביום דינמי ומשתנה מאיבר לאיבר ומתקופה לתקופה. למשל נמצא קהילות מיקרואורגניזמים אחרות בכל אחד מאיברי מערכת העיכול – מהוושט והקיבה ועד למעיים. כמו כן הוא עשוי להשתנות במהירות בעקבות שינויים בתנאי הסביבה או בהתנהגות האדם. לדוגמה, כשאנו נוטלים אנטיביוטיקה או אוכלים מזון מקולקל, אנו מחסלים רבים מהחיידקים המועילים או מוסיפים לצידם מינים תוקפניים חדשים, שמתחרים בהם על המשאבים. בדרך כלל המיקרוביום מתאושש מעצמו, אך לעיתים החיידקים המזיקים תופסים את מקומם של אלה שתורמים לנו וגורמים לנו לחלות. גם שינויים בתזונה, ואפילו מתח נפשי עלולים להוביל לשינוי בהרכב המיקרוביום.
למרות ההבדלים הניכרים בהרכב אוכלוסיות החיידקים שלנו, מחקרים מראים שבגופם של רוב בני האדם נפוצות אוכלוסיות מסוימות של חיידקים ויצורים מיקרוסקופיים אחרים. היצורונים האלה מסייעים לנו להישאר בריאים. הם מעורבים בין השאר בתהליכי עיכול ופירוק של חומרי מזון חשובים, בתפקוד התקין של מערכת החיסון ובייצור ויטמינים חיוניים.
האיזון העדין בין המיקרואורגניזמים חיוני לבריאות הגוף. כשהוא מופר, המינים המזיקים עלולים להתרבות ולהוביל להתפרצות של מחלות מעיים דלקתיות, השמנת יתר, אלרגיות, גידולים סרטניים, התפתחות של הפרעות נפשיות ויש אפילו דיווחים על קשר אפשרי לאוטיזם.
מכיוון שהמיקרוביום הוא בעל השפעה של ממש על התפתחות מחלות, הגיוני לחשוב שהתערבות מושכלת בהרכבו יכולה לסייע לגוף במלחמה במחלות כאלה. כאן נכנסת לתמונה השתלת הצואה. ההנחה היא שהשתלת צואה של אדם בריא במעיים של אדם חולה מארגנת מחדש את המיקרוביום הפגוע, מחזירה אותו לאיזון ומסכלת התבססות של חיידקים מזיקים. נוסף על כך, החיידקים שבצואה לוקחים חלק בהפעלת תאי החיסון שבמעיים ומשפרים את התגובה החיסונית שלנו ואת ההתמודדות שלנו עם מחלות. לבסוף, חיידקים מסוימים מייצרים חומרים שמעכבים את התרבותם של חיידקים מזיקים.
יותר מאלף מינים של חיידקים מתגוררים אצלנו רק במעיים. איור של מגוון חיידקים במעי הדק | איור: SciePro, Shutterstock
פתרון יצירתי
שורשיה של השתלת הצואה טמונים כבר ברפואה הסינית העתיקה. לפני 1,700 שנה, אז נתן הרופא ג'ה הונג (Hong) לחולים שסבלו מהרעלת מזון או משלשולים קשים לאכול צואה. הטיפול הציל את חייהם, והם החלימו לגמרי. עוד קודם לכן, בסביבות שנת 400 לפני הספירה, זיהה הרופא היווני היפוקרטס את חשיבות המיקרוביום לבריאות האדם, כשהזהיר כי "המוות נמצא במעיים" ו"עיכול לקוי הוא מקור כל הרע".
במהלך מלחמת העולם השנייה, חיילים גרמנים שחלו בדיזנטריה צרכו צואת גמלים כדי לזרז את החלמתם. כך גילו שגם צואה של בעלי חיים אחרים עשויה להועיל לבני אדם. ב-1958 השתמשו רופאים מדנבר שבארצות הברית בחוקני צואה לטיפול בארבעה חולי קוליטיס – מחלה דלקתית כרונית שפוגעת ברירית המעי הגס. החולים החלימו. כיום אנו יודעים שהגורם למחלה שלהם היה החיידק קלוסטרידיום דיפיצילה (Clostridioides difficile) ושהשתלת הצואה שיקמה כנראה את האיזון בינו לבין חיידקי המעיים המועילים.
מאז מחקרים רבים רבים העידו על הקשר בין אוכלוסיית היצורים המיקרוסקופיים במעיים לתפקוד של מערכות הגוף, בהן המוח ומערכת החיסון. אנו יודעים כיום כי שינויים בהרכב המיקרוביום קשורים להתפתחות של סוכרת, טרשת עורקים, מחלות מעיים דלקתיות, מחלות לב וכלי דם, סרטן ומחלות תוספות. עם זאת, דרושים מחקרים נוספים כדי לפענח את מהות הקשר הזה.
היום אין צורך לאכול גללים, אפשר לבלוע כמוסות. דגימות צואה להשתלה במעי באמצעות בליעה | צילום: Microgen, Shutterstock
לחסל את החיידק הקטלני
נחזור לקלוסטרידיום דיפיצילה. החיידק שוכן במעיים של רוב האנשים הבריאים ובדרך כלל אינו מזיק ולא גורם למחלה. אך כשתפקוד מערכת החיסון מתערער, או שהאיזון באוכלוסיית החיידקים מופר, למשל בעקבות שימוש ממושך באנטיביוטיקה, הוא עלול לנצל את ההזדמנות, להתרבות ולהשתלט על המעיים. הרעלנים שהוא מפריש גורמים לכאבי בטן, לשלשולים ולחום, ובמקרים קשים עלולים להוביל למחלת מעיים כרונית (קוליטיס) ואף לאי ספיקת איברים ולמוות.
החיידק פוגע מדי שנה כמעט בחצי מיליון בני אדם בארצות הברית לבדה, ו-15 אלף מהם מתים מהמחלה. בעשרים השנים האחרונות אנו עדים לעלייה משמעותית בשכיחות המחלה, בעיקר אצל חולים כרוניים או כאלה שמקבלים אנטיביוטיקה, טיפולים כימותרפיים ותרופות אחרות שמשפיעות על הרכב האוכלוסייה של חיידקי המעיים.
רוב החולים נרפאים אחרי טיפול אנטיביוטי מותאם לחיידק. אולם אצל חמישית עד שליש מהחולים החיידק מפתח עמידות לאנטיביוטיקה, שורד בגוף, ובהמשך מתפרץ שוב ומחולל מחלה שקשה יותר לטפל בה, עם מחזורים חוזרים ונשנים של התפרצויות וטיפולים אנטיביוטיים שמרסנים את הזיהום אך לא מצליחים להשמיד אותו. בשנים האחרונות השימוש בהשתלת צואה לטיפול בזיהומים חוזרים של קלוסטרידיום דיפיצילה הוכיח את עצמו, עם שיעור הצלחה של עד 90 אחוז, אפילו בקרב חולים קשים מאוד. נראה כי הטיפול יעיל יותר אפילו מאנטיביוטיקה.
עם זאת, תהליך השתלת הצואה אינו פשוט. ראשית יש למצוא תורם מתאים, שבמעיים שלו נמצאים המיקרואורגניזמים שחסרים לחולה. לשם כך נוטלים דגימות צואה מהתורם, מבודדים מהן את החיידקים ועורכים סדרה יסודית של בדיקות שנועדו למנוע העברת מיקרואורגניזמים מחוללי מחלות בההשתלה. לאחר מכן מרבים את החיידקים ומקפיאים אותם עד להשתלה. בינתיים החולה מקבל טיפול אנטיביוטי אינטנסיבי שנועד לפנות מקום במעיים לחיידקים החדשים. החיידקים מושתלים בחוקן או בקולונוסקופיה דרך פי הטבעת, או בצינור הזנה לקיבה (זונדה).
כיום קיימים בנקים של דגימות צואה קפואות ומוכנות לשימוש. כל אדם בוגר בריא עד גיל 60 יכול לתרום צואה באופן אנונימי לאחר שעבר בדיקות מקיפות. תורם שנמצא מתאים מקבל לביתו צנצנת ייעודית לאיסוף דגימות, שעליו למסור תוך שלוש שעות ממתן הצואה. תרומה אחת יכולה לסייע לעד 30 מטופלים.
בישראל פועל כיום מאגר צואה במרכז הרפואי איכילוב בתל אביב, ושם גם נעשים מחקרים על טיפול בהשתלת צואה נגד תופעות כמו סוכרת והשמנת יתר. בנוסף, בכמה מחלקות אונקולוגיות בארץ עורכים כיום ניסויים קליניים בהשתלות צואה לצורך טיפול בסרטן שעמיד לטיפולים, בשילוב עם טיפולים תרופתיים.
חיידק לא מזיק בדרך כלל, שעלול להפוך למסוכן בתנאים מתאימים, והשתלת צואה היא פתרון מצוין נגדו. קלוסטרידיום דיפיצילה | איור: ART-ur, Shutterstock
גלולת צואה
בנובמבר 2022 אישר מינהל המזון והתרופות בארצות הברית, FDA, שיטת טיפול בהשתלת צואה בשם רביוטה (Rebyota), המיועד לחולים שסובלים מזיהומים חוזרים ונשנים של קלוסטרידיום דיפיצילה. את הטיפול מקבלים פעם אחת דרך פי הטבעת – לא חוויה מרנינה, אבל מוצלחת בהרבה מהחלופה: להיות חולה.
לצד ההתקדמות הרפואית המבורכת, עדיין יש לזכור כי מדובר בטיפול פולשני שמחייב הגעה למרכז רפואי. כדי להקל את ההליך ולהפחית את הסיכונים ואי-הנעימות, מנסים לפתח שיטות יעילות להביא את הצואה המושתלת ליעדה בבליעה. לשם כך צריך לארוז את הצואה בכמוסות שעמידות לחומציות הגבוהה של הקיבה, ומתפרקות רק אחרי שהגיעו למעי הדק. מחקר שפורסם בכתב העת של האגודה הרפואית האמריקאית המחיש כבר בשנת 2014 שכמוסות צואה הן תהליך בטוח ויעיל בדיוק כמו שיטות ההשתלה המסורתיות. עוד נמצא ש-90 אחוז מהחולים בקלוסטרידיום דיפיצילה שטופלו בגלולת צואה נרפאו בתוך חודשיים לכל היותר ממועד קבלת הטיפול.
באפריל 2023, חמישה חודשים בלבד אחרי האישור שניתן לטיפול הפולשני רביוטה, אישר ה-FDA לראשונה כמוסה לבליעה. הטיפול, שנקרא Vowst, כולל ארבע כמוסות שצריך לבלוע פעם ביום. נמצא שהטיפול צמצם את הסיכון לחזרת הזיהום מ-40 אחוז בקבוצת הביקורת ל-12 אחוז בלבד אצל מי שקיבלו את התרופה האמיתית.
לצד ההתקדמות, עדיין מדובר בטיפול רפואי פולשני. אישה לקראת קולונוסקופיה | צילום: Kzenon, Shutterstock
סיכונים
כמו מרבית הטיפולים הרפואיים, השתלת הצואה אינה נטולת סכנות. במשך השנים, מתוך עשרות אלפי חולים בדלקות מעיים שטופלו בהשתלת צואה, שמונה פיתחו זיהומים מסוכנים בעקבות תרומת הצואה שקיבלו. שלושה מהם מתו מהזיהום. במקרה אחד, שני חולים מדוכאי חיסון, שהשתתפו בשני ניסויים נפרדים, לקו בזיהום חריף מאוד ועמיד לאנטיביוטיקה לאחר שקיבלו את הצואה. אחד מהם מת מהזיהום. בירור העלה ששניהם קיבלו צואה של אותו תורם, שהייתה נגועה בחיידק אלים ולא נבדקה בהתאם להנחיות. בעקבות זאת פרסם ה-FDA אזהרה מפני הסיכונים שכרוכים בהשתלות צואה ועצר את כל הניסויים הקליניים עד שיגובשו הנחיות בטיחות מעודכנות.
בשנת 2020 פרסם ה-FDA התרעת בטיחות נוספת על חשש להעברה של חיידקי אשריכיה קולי (E. coli) לשישה חולים. הפעם נמצא שהדגימות נבדקו על פי הנהלים אבל הסינון לא הספיק. בעקבות האירוע עודכנו הנחיות הסינון.
כיום בחירת התורמים ושלבי הסינון נעשים בקפדנות רבה. המועמדים עוברים הערכות רפואיות יסודיות. הם נשאלים על אורח חייהם, על מחלות זיהומיות שהיו להם, איפה טיילו במהלך חייהם ועוד שאלות על ההיסטוריה הרפואית שלהם. ההנחיות הקפדניות הללו נועדו לצמצם ככל האפשר את הסכנה, והן מתעדכנות מעת לעת.
כמו כן, מאחר שמדובר בטיפולים חדשים, לא ידוע עדיין אם עלולות להיות להם תופעות לוואי ארוכות טווח. עם זאת, הניסיון שנרכש מהטיפול בעשרות אלפי חולים מלמד שהשתלת צואה שהוכנה בהתאם לנהלים היא כיום טיפול בטוח ויעיל ביותר נגד זיהומי קלוסטרידיום דיפיצילה.
השיטה דורשת סינון קפדני של הדגימות, כדי למנוע העברת מחלות. מבחנות עם דגימות צואה במעבדה | צילום: Microgen, Shutterstock
לא רק חיידקים
הסכנה העיקרית בטיפולי השתלת הצואה טמונה במגוון הרב של החיידקים בצואה, שביניהם עלולים להימצא חיידקים מזיקים.
כדי להפחית את דרגת הסיכון, חוקרים ניסו לטהר צואה מחיידקים ולבדוק אם היא עדיין תועיל לחולים. הם לקחו דגימות צואה וסיננו מהן את החיידקים החיים. מה שנותר היה תערובת של שברי תאים חיידקיים, מטבוליטים – תוצרים של תהליכי חילוף חומרים, חלבונים, נגיפים תוקפי חיידקים (בקטריופאג'ים) ו-DNA. לאחר מכן השתילו את התוצר לחולים שסבלו מזיהומים חוזרים של קלוסטרידיום דיפיצילה. בעקבות ההשתלה מצבם של כל החולים השתפר. השלשול פסק ותסמיני המחלה האחרים נעלמו גם הם.
הממצאים הללו רומזים כי ייתכן שמרכיבים אחרים בדגימות, בראשם הבקטריופאג'ים, ממלאים גם הם תפקיד מועיל בהגנה מזיהומים חיידקיים. שימוש מושכל בהם עשוי לספק גישה חלופית ובטוחה יותר לטיפול, ללא חיידקים חיים.
ייתכן שגם הם ממלאים תפקיד חשוב בהצלחתה של השתלת צואה. בקטריופאג'ים - נגיפים התוקפים חיידקים | איור: MattL_Images, Shutterstock
טיפול צואה מותאם אישית
עד כה מדענים ורופאים פעלו מתוך ההנחה ש"צואה אחת מתאימה לכולם", כך שאם התורם היה בריא זה בדרך כלל הספיק. אולם כעת מבקשים לפתח טיפולים בהשתלת צואה גם למחלות נוספות, כמו מחלות מעי דלקתיות, תסמונת המעי הרגיז, הפרעות מטבוליות וכמה סוגי סרטן. במחלות האלה קיימת מערכת יחסים מורכבת בין המיקרואורגניזמים במעיים לתפקודן של מערכות אחרות בגוף. לשם כך ייתכן שיהיה צורך להתאים לכל מטופל תורם מתאים למחלתו ולתכונותיו האחרות, עם הרכב אוכלוסיית חיידקים שנכונה בדיוק עבורו.
לאחרונה החלו חברות תרופות לבדוק אם שילוב של השתלת צואה לצד תרופות כימותרפיות או אימונותרפיות עשוי להועיל לחולי סרטן שאינם מגיבים לתרופות. הרעיון התעורר בעקבות ממצאים שהראו כי תרופות מסוימות לסרטן פועלות הרבה פחות טוב על עכברים שחיידקי המעיים שלהם הושמדו. מכאן עלתה ההשערה שהנוכחות של חיידקים מסוימים במעיים משפרת את התגובה של התרופות לסרטן. כשהשתילו לעכברים כאלה צואת אדם, התרופות החלו לפעול. עדיין לא לגמרי ברור מדוע זה קורה, אך משערים שהחיידקים שחיים במגע הדוק עם תאי החיסון במעיים מסייעים להם בפעולתם, או מעורבים בתהליך פירוק התרופות.
מחקר שפורסם בכתב העת Science גילה שחיידקי מעיים אכן משפיעים על תהליכי חילוף חומרים שבאמצעותם הגוף סופג את התרופות, ועשויים להשפיע על יעילותן. מחקרים נוספים הראו כי אנשים שמגיבים לתרופות נושאים סוגים מסוימים של חיידקים שחסרים לאלה שאינם מגיבים. בעקבות זאת, החלה חברת Persephone Biome, בראשות סטפני קולר (Culler), במסע פרסום לאיסוף צואה לצורך טיפול בסרטן. תוך חצי שנה אספה החברה כ-1,400 דגימות וזיהתה בהן כמה חיידקים שחסרים אצל חולים שלא מגיבים לטיפולים. חברות נוספות עושות כעת מאמצים לפתח טיפולים לסרטן המשלבים טיפול במיקרוביום.
ההצלחה יוצאת הדופן של השימוש בהשתלת צואה לטיפול בזיהום חוזר של קלוסטרידיום דיפיצילה סללה את הדרך למחקרים וליישומים קליניים הנוגעים למחלות רבות אחרות. בעוד מדענים ממשיכים לפענח הקשר המורכב בין מיקרוביום המעי לבריאות האדם, השתלת צואה מתגלה כהבטחה גדולה שעשויה לשפר חייהם של אנשים רבים בעתיד.
ואם אנו כבר בנושא… מה זה בעצם קקי?
