משמר הטעם המר

בקיצור

• חלבונים המשמשים לחישה של טעם מר מצויים לא רק על הלשון, אלא גם באיברים שונים בכל רחבי הגוף, שאינם באים כלל במגע עם מזון.
• מחקרים חדשים מצאו שהחלבונים האלה, המוכרים בשם קולטני טעם, מעוררים תגובת הגנה מהירה ביותר שיכולה להרוג חיידקים.
• עירור הקולטנים האלה באמצעות תרכובות מרות יכול להעצים את התגובות החיסוניות הרגילות ולהפחית את תלותנו באנטיביוטיקה.

דמיינו את ההצטננות הקשה ביותר שחוויתם בימי חייכם. האף שלכם סתום לגמרי. אתם משוועים לאוויר. הלחץ בגתות (סינוסים) שלכם שולח גלי כאב סביב הראש. אינכם יכולים להריח, ולכן אכילה נדמית ללעיסת קרטון. אתם חשים בחילה ומרגישים אומללים לגמרי. עכשיו דמיינו שהתסמינים האלה חוזרים תמיד, גם אם יש הקלה מפעם לפעם לכמה ימים. לעולם אינכם חופשיים. אף פעם.

לרוע המזל זו המציאות בחייהם של החולים בדלקת גַּת כרונית, או סינוסיטיס כרוני, הקרויה, בשמה הטכני, רינוֹסינוסיטיס: מחלה של האף ואזורים אחרים בדרכי הנשימה העליונות שפוגעת בכ-35 מיליון אמריקנים. הטיפול במקרים רבים כולל לעתים קרובות תקופות ממושכות של נטילת אנטיביוטיקה וסטרואידים. אם התרופות האלה אינן עוזרות, על הסובלים לעבור ניתוח עדין בגולגולת לניקוי מערות האף מזיהומים. נראה שהניתוחים האלה נעשים נפוצים יותר משום שהשימוש המוגזם של החברה המודרנית באנטיביוטיקה מפחית את יעילותה. כיום, אחד מכל חמישה מרשמים לאנטיביוטיקה בארה"ב ניתן למבוגר הסובל מרינוסינוסיטיס והמחלה נעשתה גורם במעגל הקשה שתורם לעלייה בשכיחותם של חיידקים מסוכנים עמידים לאנטיביוטיקה, כמו סְטַפילוֹקוֹקוס זהוב עמיד למֶתיצילין (MRSA).

וכאן אנחנו נכנסים לסיפור. אנחנו רוצים לשבור את המעגל. אנחנו וחוקרים רבים אחרים מנסים להבין את מנגנוני ההגנה של מערכת החיסון שהתאים המצויים על הדפנות הפנימיות של דרכי הנשימה, הקרויים תאי אפיתל, מפעילים נגד זיהומים נשימתיים. אדם ממוצע שואף לקרבו יותר מ-10,000 ליטר אוויר ביום, רובו דרך האף, והאוויר מכיל אינספור חיידקים, פטריות ונגיפים. האף שלנו הוא חזית ההגנה הנשימתית. עם כל נשימה נלכדים שם חלקיקי פסולת, נגיפים, חיידקים ונבגי פטריות. ובכל זאת למרבה הפלא, רוב האנשים מתהלכים כשהם נושמים בחופשיות ללא כל הפרעה של זיהום בדרכי הנשימה.

מתברר שאחת הסיבות לכך מצויה על קצה הלשון, פשוטו כמשמעו, ואפילו לא העלינו זאת על דעתנו. לאחרונה התברר שלחלבונים המצויים על הלשון, והיו מוכרים כקולטני הטעם המר, יש תפקיד נוסף: הגנה מחיידקים. המחקר שלנו הראה שהקולטנים האלה, המצויים גם באף, מעוררים שלוש תגובות של לוחמה בחיידקים. ראשית, הם שולחים אותות הגורמים לתאים לסלק את הפולשים באופן מכאני על ידי הנעה של ריסים (cilia), בליטות זעירות דמויות שערות, המצויים על פני התאים. שנית, חלבוני הקולטנים מאותתים לְתאים מסוימים לשחרר מולקולות של חנקן חד-חמצני (NO) שהורגות חיידקים. ושלישית, הקולטנים מאותתים לתאים אחרים לשלוח חלבונים הקרויים דֶפֶנסינים הפועלים נגד חיידקים.

תפקיד כפול: קולטני טעם, המצויים בפקעיות (כתום) על הלשון, פועלים גם כלוחמים במחלות. האיור מראה חתך ברוחב של מילימטר.
(צילום: Science Source)

אבל כמה חוקרים גילו תגלית מדהימה אף יותר: הקולטנים האלה מצויים לא רק על הלשון ובאף אלא גם בכל שאר דרכי הנשימה, וכן בלב, בריאות, במעיים ובאיברים נוספים. אנחנו ומדענים אחרים סבורים כעת שהקולטנים האלה הם חלק ממערכת חיסון אנושית מולדת. המערכת הזאת שונה מן המרכיבים המוכרים יותר של מערכת החיסון, כמו נוגדנים ותאים הנעים בגופנו ונלחמים בפולשים, אבל ייתכן שהיא מהירה מהם. למערכת החיסון המוכרת נדרשים לעתים שעות רבות או אפילו ימים שלמים כדי לייצר נוגדנים נגד חיידק או נגיף מסוים. אבל תגובות קולטני הטעם מתרחשת בתוך דקות אחדות. אף על פי שתגובתה כללית יותר והיא אינה מכוונות לחיידק מסוים דווקא, היא פועלת כמערכת להתרעה מוקדמת לכל דבר.

טעם של סכנה

ואכן, אם חושבים על קולטני הטעם כעל זקיפים המגיבים לחומרים הנכנסים לגוף, הרי שהתפקיד שהם ממלאים במערכת החיסון נראה הגיוני. כשהם שוכנים על התאים שיוצרים את פקעיות הטעם בלשון, הקולטנים מעוררים את התאים לשלוח למוח אותות לגבי הערך התזונתי של המזון שנכנס לפה או להתריע מפני רעילות אפשרית. הלשון מבחינה בחמישה סוגי טעם בסיסיים: מר, מתוק, מלוח, חמוץ ואוּמַאמי. חוש הטעם פועל אפוא כשומר הסף של מערכת העיכול. המידע שהוא מספק על אודות המזון שאנו אוכלים מאפשר לנו להחליט אם לבלוע אותו או לא. קולטני הטעם המר מסוגלים להבחין בנוכחות כימיקלים צמחיים רעילים, ובהם קבוצת חומרים הקרויים אַלקַלוֹאידים, שעליהם נמנים סטריכנין וניקוטין. הטעמים שאנו מגדירים כיום כ"מרים" נקלטים לעתים קרובות במוח כבלתי נעימים משום שהקולטנים התפתחו במהלך האבולוציה כדי להתריע על נוכחות של כימיקלים החשודים כמזיקים.

התראה מפני נזק היא מפתח להישרדות, וייתכן שזו הסיבה להימצאותם של קולטני טעם שונים רבים כל כך. לכל אחד מן הטעמים האחרים: מתוק, מלוח, חמוץ ואומאמי, יש רק סוג אחד של קולטן, לעומת זאת יש לפחות 25 סוגי קולטנים המגלים תרכובות מרות. הקולטנים האלה, המוכרים כ"משפחת קולטני הטעם מסוג 2", או Rs2T, התפתחו כנראה כדי לזהות ולהגן עלינו מבליעה של מגוון רחב של רעלים.

רמזים מוקדמים לפעילות של קולטנים כאלה במקום אחר בגוף צצו ב-2009, כשחוקרים באוניברסיטת איוֹוה גילו Rs2T על תאי אפיתל המרפדים את הריאות. שכבה דביקה של ריר המרוחה מעל התאים האלה לוכדת מיקרובים וחומרים מעוררי גירוי הנשאפים פנימה. ואז, הריסים הזעירים שעל גבי התאים נעים בקצב של 8 עד 15 פעמים בשנייה, בו־זמנית, ודוחפים את החומרים המגרים לכיוון הגרון שם אנו בולעים אותם או יורקים אותם. הצוות מאיווה מצא שהריסים בריאות האנושיות נעים בקצב מהיר יותר כשתרכובות מרות מגרות את קולטני Rs2T. מכאן ש-Rs2T עוזרים בניקוי דרכי הנשימה מחומרים שנשאפו ושעלולים להיות מסוכנים, כאלה שבפה טעמם היה מר.

אנטומיה
קולטני טעם בכל הגוף
אף ששמם ניתן להם בשל תפקידם על הלשון, קולטני הטעם המר והמתוק התגלו לאחרונה ברקמות ובאיברים שונים שאינם באים במגע עם מזון. לפחות בכמה מאזורי הגוף האלה, בעיקר בדרכי הנשימה, יש לקולטני הטעם האלה תפקיד חשוב בתגובה החיסונית.
(איור: אנטומי בלו)

בערך באותו זמן, חקרו מדענים בקמפוס הרפואי אנשוץ שבאוניברסיטת קולורדו את קולטני הטעם המר המצויים על סוג מיוחד של תאים באף חולדות המכונים תאים כֶמוֹסֶנסוֹריים סוֹליטַריים (מילולית: תאי חישה כימית מבודדים), שכנראה מגיבים לחומרים מגרים. הם מצאו שפעילותם של התאים האלה עולה כשהם מזהים מולקולות חיידקיות הקרויות: אַציל-הוֹמוֹסֶרין לַקְטוֹנים (AHLs). חיידקים מסוכנים מסוג גרם-שלילי משחררים מולקולות של AHLs כשהם יוצרים קרום ביולוגי. קרומים ביולוגיים מורכבים מקהילות של חיידקים, כגון פְּסֶאוּדוֹמוֹנַס אַאֶרוֹגינוֹזה, הנדבקים זה לזה. ההתארגנות בקרום מגבירה את עמידותם לאנטיביוטיקה פי 1,000 יותר מאשר חיידקים מאורגנים פחות, וכך קשה הרבה יותר להשמיד אותם. החוקרים מקולורדו הראו שמולקולות AHL, המעוררות את היווצרות הקרום הביולוגי, מעוררות גם פעילות בתאים כֶמוֹסֶנסוֹריים. מולקולות AHL היו אפוא החומרים הראשונים, הייחודיים לחיידקים, שנמצאו כמעוררים תאים הנושאים קולטנים לטעם מר, ובכך תמכו ברעיון שהקולטנים מגיבים לפולשים מבחוץ.

הממצאים האלה סיקרנו אותנו, ולכן התחלנו לחפש ב-2011 קולטני טעם בתאי אפיתל באפים של בני אדם. את המחקר ערכנו בשיתוף עם מומחים לטעם, במרכז מוֹנל לחושים כימיים

בפילדלפיה, מוסד מוביל במחקר טעם וריח. המחקר שלנו החל כפרויקט צדדי קטן שנועד רק כדי לבדוק אם נוכל למצוא קולטנים לטעם מר בתאים באף, כמו שהחוקרים באיווה מצאו בריאות. אך כשגילינו רמזים לכך שקולטני טעם מסוימים יכולים להשפיע על מידת הרגישות של אנשים לחלות ברינוסינוסיטיס, היה הפרויקט עד מהרה למוקד מרכזי במעבדה שלנו.

טועמי־על

במחקר שלנו התמקדנו בעיקר בקולטן מסוים אחד לטעם מר: T2R38, הקולטן הנחקר ביותר במשפחת ה-T2R. החלבון הבונה את קולטן T2R38 בבני אדם מופיע בכמה גרסאות כתוצאה מפולימורפיזם: הבדלים קלים בגנים המקודדים אותן. ואכן מצאנו את רוב הגרסאות הנפוצות של הקולטן בתאי הריסים המרפדים את האף והגתות.

מציאת שפע הקולטנים הזה הוליך אותנו לחקר השפעת הצורות השונות של T2R38 על התנהגות התאים באף ובגתות. כששתיים מן הצורות האלה מצויות על הלשון יש להן השפעה שונה באופן קיצוני על הטעם. צורה אחת משתי הגרסאות רגישה מאוד כגלאי טעם בפה, והשנייה, אינה מגיבה כלל. כ-30% מבני הגזע הלבן יורשים שני עותקים של גרסת הגן T2R38 חסרת הרגישות (אחד מכל הורה) ואנשים אלה נחשבים "לא־טועמים" לגבי תרכובות מרות מסוימות. לעומתם, לכ-20% מבני האדם הלבנים יש שני עותקים של הגן T2R38 בגרסה הפעילה, והם מי שחשים את התרכובות האלה כמרות במידה קיצונית, והם נחשבים "טועמי־על". מי שירשו עותק אחד מכל אחת מן הגרסאות הגנטיות האלה מצויים במקום כלשהו בין שתי הקצוות.

כשבדקנו רקמות שהוסרו בניתוחים של הגתות והאף, השווינו את ההתנהגות של תאי האף בעלי כל אחת משתי הצורות. (ידענו אילו גרסאות יש בתאים באמצעות קביעת רצף הגנים שלהם.) כדי להפעיל את הקולטנים, חשפנו את התאים לחומר הקרוי פֶניל־תיוֹקַרבַּמיד (PTC), המשמש לעתים קרובות בבדיקות טעם בחקר T2R38. התרגשנו לגלות שהתאים שנלקחו מחולים טועמי־על, בניגוד לתאים שנלקחו מלא־טועמים, הם אלה שייצרו כמויות גדולות של חנקן חד־חמצני.

הממצאים נתנו דחיפה נוספת לרעיון שלנו על הקשר בין מערכת החיסון ובין חוש הטעם. מולקולות חנקן חד־חמצני מבצעות שתי פעולות חשובות נגד חיידקים בדרכי הנשימה. הן יכולות לעורר את התאים בדרכי הנשימה להגביר את קצב תנועת הריסים, והן יכולות גם להרוג חיידקים באופן ישיר. מכיוון שחנקן חד־חמצני הוא גז, המולקולות שלו יכולות לפעפע במהירות מן התאים המרפדים את דרכי הנשימה ולהגיע אל הרירית ואל החיידקים. כשהחומר חודר לתאי החיידקים הוא גורם נזק לקרומים, לאנזימים ולדנ"א שלהם. בדרך כלל, הגתות שלנו מייצרות כמויות גדולות של חנקן חד־חמצני שזורם בדרכי הנשימה ושומר עליהן נקיות מזיהומים.

אופן הפעולה הכפול הזה נגד חיידקים הביא אותנו להשערה שגרסאות שונות של T2R38 יכולות לשנות את רגישותם של אנשים לזיהומים בדרכי הנשימה העליונות. ואכן, במעבדה מצאנו שכשקולטני T2R38 מופעלים באפים של טועמי־על, החנקן החד־חמצני המופרש בהם גורם לריסים לנוע בקצב מוגבר ומשמיד באופן ישיר יותר חיידקים בהשוואה לתאים באפים של לא־טועמים. בהמשך המחקר גילינו גם ש-AHLs, התרכובות החיידקיות שנמצאו כמעוררות את התאים הכֶמוֹסֶנסוֹריים באפים של עכברים, מעוררות באופן ישיר גם קולטני T2R38 בבני אדם. אבל בעוד שתאים מאפים של טועמי־על חשים במולקולות AHLs ממקור חיידקי באמצעות קולטני T2R38 ומייצרים חנקן חד־חמצני, תאים מאפים של לא־טועמים אינם עושים זאת. תכונות אלה עושות את התאים באפיהם של טועמי־על לקוטלי חיידקים־מייצרי־AHLs, טובים בהרבה מתאים באפיהם של לא־טועמים. התצפיות האלה הוליכו אותנו למסקנה שתאי אפיתל בדרכי הנשימה משתמשים בקולטני T2R38, המשמשים בלשון כקולטני טעם מר, לגילוי פעילות חיידקית ולעירור מנגנוני הגנה.

תגובה חיסונית
שתי מערכות הגנה המשתמשות בקולטני טעם מר
לתאים בדרכי הנשימה של בני אדם יש תפקיד בהגנה על הגוף מפני חיידקים פולשים. שניים מסוגי תאים אלה (מוצגים באיורים) משתמשים בקולטנים לטעם מר בדרכים שונות כדי לגלות את הפולשים ולסלקם.
(איור: סטודיו AXS)

מאז שגילינו את הימצאותם של קולטני T2R38 בריסים של תאי אפיתל באף של בני אדם, התרחב עוד יותר הידע שלנו על תפקידם באף של קולטני הטעם האלה. מצאנו שכמו בעכברים, הקולטנים האלה מצויים גם בתאים כֶמוֹסֶנסוֹריים סוֹליטַריים באפים של בני אדם. תאים כֶמוֹסֶנסוֹריים סוֹליטַריים הם אכן סוֹליטַריים, כלומר מבודדים: הם מפוזרים בכל רחבי מערות האף אבל הם תופסים רק אחוז אחד מכלל התאים שם. על שטח הפנים שלהם יש לא רק קולטני טעם מר מסוג T2R אלא גם קולטנים לטעם מתוק מסוג T1R. מצאנו שכשקולטני T2Rs בתאים האלה עוברים עירור, התאים מאותתים לתאים סביבם לשחרר לרירית של דרכי הנשימה חלבונים אנטי־חיידקים הקרויים דֶפֶנסינים. החלבונים האלה יכולים להרוג חיידקים גורמי מחלה רבים, ובהם פסאודומונס אארוגינוזה ו-MRSA.

כשהקולטנים לטעם המתוק עוברים עירור, הם משביתים את פעילותם של הקולטנים לטעם מר, כנראה כדי למנוע מן התאים להפריש יותר מדי חלבונים קטלניים בזמן שאינו מתאים. בעבר כבר גילו שקולטנים לטעם מתוק מצויים בחלקי גוף אחרים, כמו הלבלב ששם הם חשים את הסוכרים בדם ומעוררים תאים מייצרי אינסולין, הורמון המווסת את רמות הגלוקוז בדם. ואולם, המחקר שלנו מלמד שלקולטנים של טעם מתוק ושל טעם מר, כשהם מצויים על אותו תא, יש תפקידים מנוגדים.

הניסויים האלה מרמזים שקולטני הטעם מרכיבים את זרוע ההתראה המוקדמת של מערכת התגובה החיסונית בדרכי הנשימה. הם נראים שונים מחלבוני התראה מוקדמת אחרים, שנחקרו ביסודיות, הידועים בשם קולטני Toll Like Receptors או TLR. גם הקולטנים האלה מעוֹררים תגובות חיסוניות כשמולקולות חיידקיות מסוימות מפעילים אותם, כפי שפועלים קולטני T2R, אבל יש ביניהם לפחות הבדל חשוב אחד: כמה מן התגובות של קולטני TLR – כמו למשל שליחת אותות לגנים כדי שיתחילו לייצר נוגדנים המסמנים למערכת החיסונית להשמיד פולשים מסוימים – הן תגובות הרבה יותר אטיות, שאורכות שעות אחדות או אפילו ימים. לעומתם, T2R38 וקולטני המרירות הדומים לו מגיבים בתוך שניות עד דקות. לקולטני הטעם האלה עשויה להיות חשיבות רבה בתחילת הזיהום בהפעלת תגובה מהירה שמכניסה את מערכת החיסון לכוננות. תפקידם של קולטנים אחרים במערכת החיסון עשוי להיות מכריע בלחימה בזיהום מתמשך. במצב כזה הם פועלים לגיוס המערכת כשאין די בתגובה הראשונה.

אנשים פגיעים

מספרן הרב של הגרסאות הגנטיות של קולטני T2R לטעם המר עושה את תפקידן בתגובת החיסונית מעניין אף יותר. לרוב סוגי הקולטנים לטעם המר, 25 במספר, יש גרסאות גנטיות המגבירות או מחלישות את תגובתם לחומרים מרירים מסוימים ולכן לאנשים שונים יש רגישות שונה לחומרים האלה. אם אכן התגובה למרירות ממלאת תפקיד בתגובה החיסונית לחיידקים פולשים, כי אז אותן גרסאות גנטיות עשויות ליצור הבדלים גם בדרך שבה אנשים נלחמים בזיהומים. תפקוד גבוה יותר של קולטני טעם מעניק הגנה טובה יותר נגד זיהומים ולהפך.

התחלנו לבחון את הרעיון הזה באנשים וגילינו רמזים לצדקת השערתנו. מיליוני החולים ברינוסינוסיטיס כרוני הם אוכלוסיית טבעית לניסוי וקבוצה שזקוקה לעזרה. בשאלונים שעסקו באיכות חייהם, הגיעו הסובלים מרינוסינוסיטיס לדירוג נמוך יותר אפילו מחולים הסובלים ממחלות לב וריאה. בנוסף, הסובלים מרינוסינוסיטיס מועדים לפתח זיהומי ריאה מסוכנים ולהחריף מחלות של דרכי הנשימה התחתונות, כמו אסתמה. בדקנו אפוא תרביות חיידקים שנלקחו מן החולים ברינוסינוסיטיס. מצאנו שאף שטועמי־על אינם מחוסנים לגמרי, תדירות הזיהומים בחיידקים מסוג גרם־שלילי באפיהם נמוכה הרבה יותר מזאת של לא־טועמים. וזה הגיוני, חיידקים גרם־שליליים מייצרים AHLs, התרכובות המעוררות את הקולטנים באפיהם של האנשים האלה. הקולטנים מעוררים בתורם תאים סמוכים המשחררים חנקן חד־חמצני. חיידקים אחרים אינם מייצרים AHLs ועל כן הם לא ייתקלו בתגובה החיסונית הזאת.

ניסויים קליניים שנערכו בעקבות זאת תמכו בהשערה שלקולטני T2R38 יש תפקיד בתגובה לסינוסיטיס. שני מחקרים שערכה קבוצת המחקר שלנו בפנסילבניה הראו שאנשים בעלי שני עותקים של גרסת טועם־על של T2R38, נוטים פחות לחלות ברינוסינוסיטיס חמור לעומת אנשים בעלי שני עותקים לא־טועמים, או אנשים בעלי עותק אחד מכל סוג. מרטין דזרוזייה, רופא אף אוזן גרון במרכז הרפואי של אוניברסיטת מונטריאול בקנדה (CHUM), ועמיתיו אישרו שהגרסה הלא פעילה של הגן T2R38 מצויה לעתים קרובות יותר בחולים מאשר באנשים בריאים. באותו מחקר נמצא שרינוסיטיס חמור קשור גם לגרסאות מסוימות של שני סוגים אחרים של קולטנים מאותה משפחה: T2R14 ו-T2R49.

גם באיברים אחרים מלבד האף מתחילים להתגלות קשרים בין קולטני טעם ובין תגובה חיסונית. ב-2014 הראו מדענים שכשתאים כֶמוֹסֶנסוֹריים בדרכי השתן מזהים חיידקי אשריכיה קולי, הם משתמשים בקולטני T2R כדי לעורר את שלפוחית השתן לשחרר שתן. נראה שזהו ניסיון של הגוף לשטוף את דרכי השתן ולהוציא את החיידקים החוצה כדי למנוע דלקת בשלפוחית. מחקר חדש אחר הראה שנויטרופילים ולימפוציטים, שני סוגים של תאי דם לבנים החיוניים לתגובה החיסונית בגוף, משתמשים גם הם ב-T2R38 לגילוי מולקולות AHL של חיידקי פסאודומונס.

עכשיו אנו מבקשים ללמוד אם כימיקלים המעוררים את קולטני T2R יכולים לשמש כתרופה לחולים ברינוסינוסיטיס. ההשערה שלנו היא שחומרים אלה עשויים לעורר תגובות חזקות יותר של המערכת החיסונית שיקטלו את החיידקים. קשת רחבה של תרכובות מרות במזון שאנו אוכלים ושותים בכל יום יכולות אולי לשמש כתרופות: חומרים ממשפחת ההוּמוּלונים והלוּפּוּלוֹנים המצויים בכָּשׁוּת המעניקה מרירות לבירה, איזותיוציאנטים המצויים בירקות ירוקים, כמו כרוב ניצנים וכימיקלים מרים, כמו לימונין, המצויים בלימון. בעבר נמצא שהחומר המר אבסינתין, המופק מצמח הלענה ומצוי במשקה החריף אבסינת, מעורר קולטני T2R בתאים כֶמוֹסֶנסוֹריים סוֹליטַריים. במעבדה שלנו אנו בודקים כמה הרכבים שעשויים לפעול כתרופות. תרופות חדשות המבוססות על תרכובות מרות יוכלו אולי להילחם יום אחד בזיהומים ללא צורך באנטיביוטיקה רגילה.

אנחנו סבורים שבדיקת טעם או בדיקה גנטית של T2R יוכלו, בסופו של דבר, להתריע על רגישות לזיהומים. השונות הטבעית בקולטני הטעם האלה יכולה לעזור במענה על שאלה עתיקת יומין: מדוע יש אנשים הלוקים לעתים קרובות בזיהומים בדרכי הנשימה, ואילו אחרים אינם לוקים בהם כלל? שימוש בקולטנים לטעם מר לפתרון התעלומה יהיה פתרון מתוק באמת.