מתא יחיד ליצור מפותח –
במסלול המהיר

אחת התכונות שמבדילות בין יצורים חד-תאיים ליצורים רב-תאיים היא הגודל שלהם. גודלם של יצורים רב-תאיים מאפשר להם להגיע למקורות מזון נוספים ולתפוס נישות גידול אחרות.

החיידקים החד-תאיים הראשונים הופיעו כנראה בעולמנו לפני יותר משלושה מיליארדי שנים; בחלוף עוד חצי מיליארד שנים הופיעו כנראה גם מבנים חיידקיים רב-תאיים פשוטים, אך הם נותרו בגודל מיקרוסקופי. היצורים האאוקריוטיים הראשונים – שבתאים שלהם כבר היו גרעין ואברונים – הופיעו לפני כ-1.9 מיליארד שנה לפחות, וסביר להניח שכבר היו ביניהם כאלה שהתקבצו במבנים רב-תאיים מיקרוסקופיים.

עם זאת, נדרש עוד זמן ארוך מאוד לקפיצת המדרגה המשמעותית הבאה בגודל ובמורכבות של היצורים החיים. היצורים הראשונים שהיו גדולים מספיק להיראות לעין, כלומר הגיעו לגודל של מילימטר ומעלה הופיעו כנראה רק לפני כ-600 מיליון שנה, אם כי יש מחקר בודד שטוען כי הם הופיעו כמיליארד שנה קודם לכן. אם מקבלים את לוח הזמנים המקובל על רוב המדענים, מדוע נדרש כל כך הרבה זמן לצלוח את משוכת הגודל הזאת? מחקר מתמשך באבולוציה במבחנה גילה כמה עקרונות שעשויים להסביר את הפער.

היצורים הראשונים שהגיעו לגודל מילימטר הופיעו לפני כ-600 מיליון שנה. ציר הזמן באבולוציית החיים | מקור:  Mikkel Juul Jensen, Science Photo Library

הסבלנות משתלמת

בשנת 1988 החל ניסוי שאפתני במיוחד – הניסוי ארוך הטווח באבולוציה, בניהולו של הביולוג ריצ'רד לנסקי (Lenski). מבנה הניסוי פשוט מאוד: מגדלים תרבית של חיידקים בתנאי הרעבה ועוקבים אחרי תכונותיהם לאורך אלפי דורות.

בדרך הזאת למדו לנסקי ועמיתיו עקרונות חשובים בגנטיקה של האבולוציה, למשל איך שינויים אקראיים בחומר התורשתי (מוטציות) שנראים ניטרליים לכאורה, משפיעים על כיוון האבולוציה מאות או אלפי דורות לאחר מכן. לנסקי מצא שההרכב הגנטי של התרבית משתנה בלי הרף, ושתרביות נפרדות עשויות לפתח מסלולים אבולוציוניים דומים במקביל.

לאורך הזמן החוקרים צפו בהופעת תכונות חדשות ומורכבות, ונוכחו לדעת שאחת הדרכים שבהן תהליך האבולוציה מואץ היא באמצעות מוטציות שפוגעות במנגנוני התיקון של ה-DNA – מצב שמוביל להצטברות של מוטציות רבות יותר. הניסוי נמשך כבר 25 שנה והחיידקים עברו כבר מעל 75 אלף דורות. בינתיים לנסקי עצמו יצא לגמלאות, ותלמידיו קיבלו ממנו את הלפיד והובילו את ניסוייו למחוזות חדשים.

בניסוי ארוך הטווח באבולוציה גידלו תרבית חיידקים לאורך אלפי דורות. חיידקי  E. Coli | מקור: Steve Gschmeissner, Science Photo Library

אבולוציה של "פתית שלג"

לפני קצת יותר מעשור החל תלמידו לשעבר של לנסקי, מייקל טרוויסנו (Travisano), בניסוי אבולוציה חדש. המטרה הפעם: לבדוק אם יצור חד-תאי יכול להתפתח ליצור רב-תאי. טרוויסנו ותלמידיו גידלו תרביות נוזליות של שמר האפייה – יצור אאוקריוטי חד-תאי. בתרבית נוזלית ללא ערבוב, תאי השמר שוקעים לאיטם לקרקעית. בכל דור החוקרים בחרו את השמרים ששקעו ראשונים לקרקעית, בהנחה שיצור רב-תאי שוקל יותר ולכן ישקע מהר יותר.

ואכן, תוך עשרות דורות בלבד התפתח זן חדש של שמרים, שהחוקרים קראו לו "שמר פתית השלג", על שם צורתו הדומה לפתית שלג. אולם הגודל של פתית השלג נעצר על כמאה תאים בממוצע ולא גדל יותר – עדיין מיקרוסקופי. מעל הגודל המרבי הזה, חלק מהפתית היה נשבר וגדל לפתית שלג חדש.

ויליאם רטקליף (Ratcliff), תלמידו של טרוויסאנו, המשיך לחקור את שמר פתית השלג. הוא מצא שהמנגנון הגנטי שאפשר את התפתחותו קשור למוטציות בגֵן בשם ACE2, שאחראי על הפעלת גֵנים המעורבים בחלוקת התא. השיבוש בהפעלתם מביא לידי כך שאחרי שהתא מתחלק, תא הבת נותר מחובר לתא האם במקום להיפרד ממנו. כך נוצרות שרשראות התאים שיוצרות את צבר פתית השלג.

מחסום החמצן

לדברי רטקליף, במשך שמונה שנים ניסו הוא ועמיתיו ליצור שמרי פתית שלג גדולים יותר, אך ללא הועיל. המפנה אירע לבסוף כשלמעבדתו הצטרף הסטודנט אוזן בוזדג (Bozdag), שביקש לבדוק את תפקיד החמצן בהתפתחות שמר פתית השלג.

חמצן הוא גורם שמגביל את הגודל הפיזי, שכן ככל שיצור גדול יותר, קשה יותר לחמצן להגיע לתאים הפנימיים שלו. ממצאים גיאולוגיים מלמדים שבתקופה שבה החלו להופיע היצורים הרב-תאיים חלה עלייה דרמטית בריכוז החמצן בים. לכן ייתכן שריכוז חמצן גבוה יאפשר לשמר פתית השלג להמשיך לגדול.

שמרים יכולים לחיות בריכוזי חמצן מגוונים, ואף ללא חמצן כלל. בוזדג גידל שלוש תרביות שמרים – אחת ללא חמצן כלל, השנייה בסביבה דלת חמצן, כפי שגידלו את השמרים עד כה, והאחרונה ברמת חמצן גבוהה. ואכן, ברמות החמצן הגבוהות, פתיתי השלג גדלו כפליים מגודלם הראשוני, ונמצא שגם שכבות תאים עמוקות הצליחו לבצע את תהליך הנשימה.

אולם ההפתעה האמיתית באה דווקא מהקבוצה הראשונה של השמרים. התברר שפתיתי השלג גדלו לגודל כפול גם בתנאים אנאירוביים, כלומר ללא חמצן. החוקרים הסיקו שבתנאים האלה מנגנון הנשימה מושבת ולכן אין משמעות למידת הנגישות של החמצן לתאים הפנימיים. לעומת זאת, בריכוז חמצן נמוך התאים מפעילים את תהליך הנשימה שלהם, אך כמות החמצן הדלה מגבילה את חדירותו ולכן בכך את היכולת של פתית השלג לגדול.

תוך כמה עשרות דורות התפתח זן חדש שכונה "שמר פתית השלג". שמרי אפייה | מקור: Kateryna Kon, Science Photo Library

מאוסף תאים לאינדיבידואל

במחקר חדש, שפורסם לאחרונה בכתב העת Nature, שאלו רטקליף, בוזדג ואחרים מה הופך את צבר התאים לישות בודדת שעוברת אבולוציה? כלומר מתי אוסף של תאים בודדים הופך לאורגניזם עצמאי כמו חיה או צמח?

לשם כך הם המשיכו לברור את השמרים לפי גודל, כלומר לבחור באלה ששוקעים ראשונים לקרקעית, והשוו בין שלושה תנאים שונים – חמש תרביות גודלו ללא חמצן; חמש אחרות קיבלו חמצן וגם גלוקוז כמקור פחמן, שמאפשר לשמרים לבצע גם נשימה וגם תהליך של תסיסה, שאינו דורש חמצן; וחמש התרביות האחרונות קיבלו גם הן חמצן, אך כמקור לפחמן הזינו אותן בגליצרול, שאינו מאפשר תסיסה ולכן מחייב את השמרים לצרוך חמצן בנשימה תאית.

בתרביות עם החמצן, פתיתי השלג גדלו עוד קצת אך נותרו זעירים, דבר שמעיד שוב שהחמצן מגביל את גודלם של פתיתי השלג. לעומת זאת, בתנאים נטולי חמצן הם גדלו עוד ועוד, עד שהיה אפשר לראות אותם בעין בלתי מזוינת – פי עשרים אלף מגודלם המקורי של פתיתי השלג, כשכל אחד כולל כמעט חצי מיליון תאים. שתיים מתוך חמש התרביות הגיעו לגודל הזה בתוך 400 ימים, ושלוש האחרות נזקקו לכ-600 ימים להגיע לאותו יעד. מה הסוד שלהן?

לשמר האפייה יש צורה סגלגלה, דמוית ביצה, שנשמרה גם בשמר פתית השלג המקורי. לעומת זאת, בפתיתי השלג הגדולים תאי השמרים נהיו מוארכים יותר, כך שאחרי 3,000 דורות אורכם היה גדול פי שלושה מרוחבם.

מבחינה פיזיקלית, התארכות התאים מקנה לענפים של פתית השלג חוזק מבני רב יותר, וגם מרחיקה אותם זה מזה. כתוצאה מכך נוצר פתית שלג פחות דחוס, דבר שמפחית את החשש להתנגשויות של ענפים שיובילו לשבירה. אולם החוקרים שמו לב למשהו מוזר – בדורות המוקדמים קצב הגדילה של פתית השלג היה איטי. אולם מרגע שהיחס בין אורך התאים לרוחבם גדל מעבר לרף של 2.2, פתיתי השלג גדלו הרבה יותר מהר. כמו כן הם נהיו צפופים יותר ממה שאפשר היה לצפות רק על סמך הצורה המוארכת של התאים.

חוזק מפתיע

החוקרים צפו בשמרים במיקרוסקופ אלקטרונים וגילו שפתיתי השלג החדשים בנויים מענפים סבוכים זה בזה. כך, גם אם ענף כלשהו נשבר, הוא עדיין נשאר לכוד בתוך הסבך ולא משתחרר ממנו.

לאחר מכן הם בדקו בעזרת הביופיזיקאי פיטר יונקר (Yunker) את החוזק המבני של פתיתי השלג ומצאו שפתיתי השלג החדשים חזקים פי עשרת אלפים מהפתיתים הזעירים המקוריים. רטקליף ציין שבעוד שהחוזק המבני של פתיתי השלג המקוריים היה קטן פי מאה מזה של ג'לטין, הפתיתים הגדולים שהתפתחו מהם היו חזקים ויציבים כמעט כמו עץ.

לבסוף שאלו החוקרים אם התכונות הללו מועברות בתורשה. ואם כן, האם אפשר להנדס את שמרי פתיתי השלג המקוריים כך שיהפכו גדולים בתוך דור אחד?

ריצוף גנטי של פתיתי שלג מכל חמש התרביות זיהה 123 מוטציות בסך הכול בכמה עשרות גֵנים. כצפוי, חלקם היו קשורים למנגנוני חלוקת התא, חלק אחר להתארכות התאים ואחרים לעובי ולקוטר של הצוואר המחבר בין תא אם לתא בת. בדיקה מיקרוסקופית הראתה שקוטר הצוואר בשמרים האלה אכן גדול פי 2.5 משל אבותיהם.

בהמשך בחרו החוקרים להתמקד בשלושה גֵנים – שניים שקשורים למחזור התא ולהתארכות התאים והשלישי לקוטר הצוואר. מחיקה של אחד משני הגֵנים הראשונים בנפרד הביאה להתארכות התאים ב-45-20 אחוז; כשמחקו את שניהם יחד התא התארך ב-95 אחוז. פתיתי השלג גדלו בהתאמה למה שאפשר היה לצפות מפתיתי שלג עם יחס אורך/רוחב נמוך מ-2.2. לבסוף, תאי שמרים שמחקו להם את כל שלושת הגֵנים התארכו ליחס אורך/רוחב של 3.7, וכצפוי – פתיתי השלג שנוצרו מהם גדלו לגודל נראה לעין.

החוקרים מסכמים שהשמרים פיתחו תכונות שאופייניות לאורגניזם שלם, כמו חוזק מבני. בכך הם התקדמו לשלב אבולוציוני שבו תכונות נרכשות מיטיבות עם היצור השלם ולאו דווקא עם התאים הבודדים המרכיבים אותו. חמצן אומנם מאפשר לתאים לצרוך יותר אנרגיה, אולם הוא גם מגביל את גודלו של שמר פתית השלג, כיוון שאין לו מערכת דם שתאפשר להוביל ביעילות חמצן לרקמות הפנימיות או איברי תנועה שיביאו אותו לאזורים עתירי חמצן. לכן דווקא השמרים שאינם זקוקים לחמצן הצליחו להגיע לגודל של מילימטר שלם.

על פי רטקליף, המחקר נמצא עדיין רק בתחילתו. באתר שלו הוא מספר כי נותרו שאלות חשובות הזקוקות למענה. למשל האם נוצרים בפתית השלג תאים שמתמחים בתפקידים מסוימים, כפי שלבעלי חיים יש תאי כבד, שריר או עור? איך חומרי מזון מגיעים לתאים הפנימיים? והאם רב-תאיות היא תהליך בלתי הפיך – כלומר האם שמרי פתית שלג יכולים לחזור למצב שבו היו אבותיהם החד-תאיים? נקווה לקבל תשובות גם לשאלות הללו בשנים הבאות.